希爱力/他达拉非治疗胎儿生长受限的研究

　　没有经过验证的疗法可以逆转或改善胎儿生长受限 (FGR)。据报道，西地那非是一种选择性磷酸二酯酶 5 (PDE5) 抑制剂，可能在 FGR 中发挥治疗作用，但尚未确定。希爱力/他达拉非也是一种选择性 PDE5 抑制剂。我们已经证明了他达拉非对 FGR 的疗效以及短期结果和他达拉非治疗的可行性。基于他达拉非将安全地增加 FGR 中胎儿生长增加的可能性的假设，我们设计了这项 II 期研究，以前瞻性地评估他达拉非对 FGR 的疗效和安全性。

　　方法与分析

　　本研究是一项多中心、随机对照的 II 期试验。共有 140 名 FGR 胎儿将从日本的医疗中心入组。胎儿将随机接受 FGR 的常规管理或每日一次的 20 毫克他达拉非治疗以及常规管理直至分娩。主要终点是从协议定义的治疗的第一天到出生（g/天）的胎儿生长速度。为了尽量减少胎儿基线条件和分娩时间方面的偏差，本研究建立了胎儿分娩指征。研究人员将在入组时评估胎儿的基线状况，并根据该胎儿适应症决定分娩时间。婴儿将被随访至 1.5 岁。

　　这是一项多中心、随机对照的 II 期试验，旨在前瞻性地评估希爱力/他达拉非治疗胎儿生长受限 (FGR) 的有效性和安全性，目前还没有经过验证的治疗方法。

　　参与者包括根据日本产科实践指南为 FGR 胎儿提供治疗的主要医疗中心。

　　为了尽量减少胎儿基线条件和分娩时间方面的偏差，本研究根据日本多中心调查的结果确定了胎儿的分娩指征。

　　可能的限制与开放标签试验特征有关，其中纳入的参与者根据日本产科实践指南接受 FGR 的常规管理，或在常规管理之外每天接受 20 mg 他达拉非治疗。

　　在本研究中，无多普勒异常的 FGR 病例中可能包括小于胎龄儿 (SGA)。

　　胎儿生长受限 (FGR) 是一种常见的妊娠并发症，与多种不良围产期结局相关。尽管治疗 FGR 的主要适应症是考虑适当终止妊娠，但根据 Kusuda 对日本极低出生体重 (VLBW) 婴儿进行的多中心调查显示，取决于胎龄 (GA) 的胎儿早产是一个严重问题等。也没有经过验证的胎儿疗法可以逆转或改善已建立的 FGR。为了预防 FGR，已经研究了营养和膳食补充剂、卧床休息和阿司匹林治疗，但没有足够的证据表明这些治疗中的任何一种的常规适应症。

　　希爱力/他达拉非是另一种选择性 PDE5 抑制剂，与西地那非相比，半衰期更长，起效更快。有几份报告显示了他达拉非治疗对孕妇的安全性。关于药物的血浆浓度和生物利用度，与西地那非相比，他达拉非对高脂肪膳食的摄入不太敏感，受性别的影响也较小。我们的动物实验表明，他达拉非治疗会扩张胎盘中的母体血窦，从而增加胎盘生长因子 (PlGF) 的产生并有助于促进胎儿生长。在这些动物实验中，我们可以安全地假设希爱力/他达拉非治疗通过与 NO 信号相关的机制促进胎儿生长，因为他达拉非治疗是在胎盘中的血空间被 L-NAME 治疗缩小后开始的观察到 cGMP 的排泄。

　　我们还回顾性分析了 2015 年 7 月至 2016 年 2 月在三重大学医院（他达拉非组）接受他达拉非和 FGR 常规治疗的 11 名日本单胎妊娠女性的 FGR 病例。这些妇女的产妇年龄、产次和 GA 匹配，我们还估计了 14 名 2014 年仅接受 FGR 常规管理的单胎孕妇（常规管理组）入组时的胎儿体重。FGR 的常规管理是根据日本产科实践指南进行的。这项回顾性研究表明，他达拉非组从入组到出生的胎儿生长速度和出生体重均显着高于常规治疗组。此外，与常规治疗组相比，他达拉非组呼吸窘迫综合征 (RDS) 的患病率显着降低。

　　作为下一步，进行了 I 期试验以确认他达拉非给药对 FGR 的安全性。除了 1 例宫内胎儿死亡病例外，在开始每日服用他达拉非 10 毫克、20 毫克或 40 毫克后，没有观察到严重的不良事件。安全评估委员会立即审查了该病例，得出的结论是宫内胎儿死亡是由于脐带插入。我们得出结论，希爱力/他达拉非治疗在显示 FGR 的孕妇中是可行的。

　　基于上述数据，我们假设希爱力/他达拉非治疗可以安全地增加 FGR 胎儿胎儿生长增加的可能性，我们设计了目前的多中心、随机对照 II 期研究，以进一步检验希爱力/他达拉非治疗胎儿的有效性和安全性。一项关于他达拉非对早发性生长受限胎儿的有效性和安全性的多中心 II 期试验：TADAFER II）。本研究将根据日本产科实践指南，在为 FGR 胎儿提供治疗的主要医疗中心的参与下，前瞻性地评估他达拉非对 FGR 的安全性和有效性。微信扫描下方二维码了解更多：