他达拉非(Tadalafil)可防止多器官衰竭综合征的发展

　　多器官衰竭综合征 (MOFS) 是一种与未指明的严重创伤相关的病理，其特征是发病率和死亡率升高。复杂的炎症 MOFS 相关反应在该综合征的诱导中产生重要的缺血-再灌注反应。一氧化氮升高，通过激活环磷酸鸟苷 (cGMP)，具有抵消典型全身血管收缩和血小板诱导的高凝状态的潜力。除了减少血小板诱导的高凝状态外，他达拉非（Tadalafil）还可能通过减少 cGMP 降解和随之而来的弥漫性血管舒张来发挥保护作用，从而防止多器官衰竭综合征的发展。

　　方法

　　该实验方案先前已获得机构动物研究委员会的批准。实验性 MOFS 是通过立体定向显微神经外科双侧下丘脑前部病变模型诱导的。10 只 Wistar 大鼠的组被分为：a) 非操作控制；b) 操作对照组；c) 他达拉非治疗组术后2小时；d) 他达拉非治疗组术后4小时；e) 治疗后手术组8小时后。在神经外科手术后 24 小时处死动物，并对五个器官进行组织病理学检查：脑、肺、胃、肾和肝。

　　结果

　　电解下丘脑病变导致 MOFS 的全貌，具有播散性多器官病变，主要由弥散扩散的微血栓引起。在显微神经外科病灶后 2 小时用他达拉非治疗减少了实验性 MOFS 病灶的发展，达到 58.75% 的高度显着水平（P<0.01）。在显微神经外科引起的MOFS病变4小时后，他达拉非治疗也降低了49.71%，处于非常显着的水平（P<0.01）。最后，在神经外科手术后 8 小时用他达拉非治疗导致实验诱导的 MOFS 重力评分显着降低 30.50% (P<0.05)。

　　结论

　　磷酸二酯酶 5 抑制剂他达拉非（Tadalafil）在所使用的剂量和时间上显示可以防止实验诱导的 MOFS。

　　Virchow 的经典著作发表于 1853 年，提出了组织梗塞发展的机制，这是 MOF 最重要的诱导因素：a) 低血流量；b) 内皮病变；c) 高凝状态。

　　这项研究给了 Oliveira 等人MOFS外周病理生理核心提议的基础。因此，以下与AR相关的外周因素将负责MOFS诱导过程。如前所述，全身微血栓形成是该综合征受损的所有器官的核心病变。然后，如 de Oliveira 等人提出的，参与 MOF 病理生理学的外周因素的序列。将是：血管痉挛、血栓形成和缺血阶段：血管收缩和低流量的因素；内皮病变的因素；高凝状态的因素。

　　再灌注、衰竭和血管坏死阶段：- 血管代谢恶化的因素。- 血管低反应、扩张、再灌注和渗透性过高的因素。- 血管坏死和微出血的因素。

　　如前所述，目前可用的三种最重要的 PDE5 抑制剂，他达拉非、西地那非和伐地那非，具有许多功能差异。特别是关于它们的选择性和抑制特异性，PDE5 抑制剂的作用不仅与其安全性相关，而且还与生物制药和药代动力学特征相关。这些差异可能，显著，影响这些药物的疗效轮廓。

　　他达拉非（Tadalafil）防护行动是可能的话，通过其cGMP的诱导的血管舒张支撑，抑制血小板聚集和炎性调制效果。他达拉非通过胃肠道吸收约 36% 的口服剂量，这通常与西地那非和伐地那非相似。然而，CYP3A是对于3 PDE5抑制剂剂主肝代谢酶，具有上他达拉非的下部作用，负责其更长的半衰期特性。

　　消除所有 PDE5 抑制剂的主要途径是通过 CYP3A 进行肝脏代谢。然而，他达拉非的肝提取率低。非代谢药物的肾脏消除占消除途径的不到 1%。的消除半衰期为西地那非和伐地那非3-5小时，相比于17.5小时他达拉非的。

　　由于其更大的治疗窗口，他达拉非需要的时间更短，这是其选择作为测试 PDE5 抑制剂作为 MOF 发展的潜在保护剂的中心药物的最重要原因之一。

　　这项工作中提出的结果明确表明，他达拉非（Tadalafil）对实验诱导的 MOFS 发展具有保护作用，尤其是在神经外科诱导程序之前给药时。在我们的实验中，他达拉非组在手术后 2 小时进行的治疗使MOFS 器官损伤比重显着降低（P<0.01）58.75%。在术后 4 小时进行的他达拉非治疗组中，还检测到MOFS 器官损伤比重降低了 49.71%，非常显着（P<0.01）。最后，在术后8小时进行他达拉非治疗组，检测到仍有显着性（P<0.05) 减少 30.50% 的 MOFS 器官损伤重力。在三个手术后组中依次检测到的他达拉非保护特性的不断下降可能是由于自发发生的 MOFS 反应在 2、4 和 8 小时的未受保护期间继续发生。然而，即使在神经外科 MOFS 诱导后 8 小时，该药物仍继续显示其保护特性。因此，它表明即使在创伤后相对较长的时间（8 小时）后，他达拉非的保护作用仍会继续发生，这种情况通常发生在临床条件下，例如在临床急诊病例中。

　　MOFS 死亡率，无论是由脓毒症还是其他病因引起，ICU 中一直在 23% 至 76% 之间，而医院环境中 MOFS 患者的总体死亡率在 32 % 和 89%。因此，我们的实验工作表明，应该设计进一步的临床试验来验证他达拉非在 ICU 临床环境中 MOFS 预防和治疗中的有效性。

　　这项工作中提出的结果表明，他达拉非（Tadalafil）对实验诱导的 MOFS 发展具有保护作用，尤其是在神经外科诱导程序之前给药时。微信扫描下方二维码了解更多：