奥希替尼(AZD9291)在非小细胞肺癌患者中的群体药代动力学

　　开发奥希替尼 (AZD9291) 及其代谢物 (AZ5104) 的群体 (pop) 药代动力学 (PK) 模型，并研究选定疗效和安全性参数的暴露-反应关系。

　　方法

　　PK、安全性和有效性数据来自两项非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者研究 (n =748) 和一项健康志愿者研究 (n =32)，在单次或多次每日一次给药 20-240 mg 后奥希替尼。非线性混合效应建模用于表征popPK。个体暴露值用于研究与实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）疗效参数和关键安全参数（皮疹、腹泻、QTcF）的关系。

　　结果

　　开发了一种以联合方式充分描述奥希替尼及其代谢物 AZ5104 的 popPK 模型。在分析中，体重、血清白蛋白和种族被确定为 PK 的显着协变量，但未发现对奥希替尼暴露具有临床相关影响。在所研究的剂量范围内，未发现暴露与功效之间存在关系。在暴露与皮疹或腹泻的发生之间以及浓度与 QTcF 之间观察到线性关系，在最大浓度 80 mg 每天一次的情况下，预测平均（90% 置信区间上限）增加 14.2 (15.8) ms稳态剂量。

　　结论

　　为奥希替尼 (AZD9291) 和 AZ5104 开发了 PopPK 和暴露-反应模型。暴露与疗效之间没有关系，但观察到暴露与安全终点（皮疹、腹泻和 QTcF）之间存在线性关系。

　　这项研究是第一个评估奥希替尼 PK 的基于人群的方法，并且能够评估关键疗效和安全性终点的 ER 关系。

　　奥希替尼 (AZD9291) 是表皮生长因子受体突变阳性（EGFRm；酪氨酸激酶抑制剂 [TKI] 敏感性赋予突变）和双重 EGFRm/T790 M 突变阳性（T790 M；TKI 耐药性赋予突变）受体的强效不可逆抑制剂EGFR 的形式，但设计为对野生型 EGFR的活性有限。

　　奥希替尼 (AZD9291) 对 EGFR T790 M 突变阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者有效，这些患者未经治疗或在先前使用 EGFR TKI 治疗期间出现疾病进展。奥希替尼治疗与可控的不良事件 (AE) 相关，主要是皮疹和腹泻，这是野生型 EGFR 抑制的典型特征。

　　在所有临床研究中，在血浆中测量了奥希替尼的两种代谢物（AZ5104 和 AZ7550）。两者均直接由奥希替尼形成，主要通过 CYP3A4/5。在稳态下，两者都具有类似于奥希替尼的药代动力学 (PK) 曲线，并且在每个奥希替尼暴露中循环约 10%。在体外在EGFRm和EGFR-野生型细胞潜能3表明AZ5104可以有助于安全性和有效性，同时AZ7550不大可能;因此，AZ7550 不包括在建模中。

　　进行了群体 PK (popPK) 分析以表征奥希替尼 (AZD9291) 和 AZ5104 PK 并评估患者协变量对暴露的影响。然后将奥希替尼和 AZ5104 的个体暴露估计用于暴露-反应 (ER) 评估。在疗效 ER 分析中评估了最佳总体确认客观反应、反应持续时间 (DoR) 和目标病灶大小相对于基线的最佳百分比变化。在安全性 ER 分析中评估了皮疹和腹泻的发生。还评估了观察到的浓度和 QTcF 之间的关系。进行这些分析以支持剂量选择并评估是否需要在任何亚群中调整剂量。

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