奥希替尼(osimertinib)的新皮肤病学不良事件

　　使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 治疗时，皮肤病学不良事件 (dAE) 很常见。第一代和第二代药物（厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼）经常与痤疮样皮疹、瘙痒、干燥症和甲沟炎有关；这些 dAE 的发生率和特征已经得到很好的描述。然而，有证据表明 dAE 谱与第三代 EGFR-TKI 不同。在这里，我们描述了第三代EGFR-TKI奥希替尼（osimertinib）的临床经验。总体而言，证据表明，与第一代和第二代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼与较轻且发生频率较低的 dAE 相关，因此需要采用不同的方法。

　　与使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 相关的皮肤病不良事件 (dAE) 的适当预防和管理可能有助于患者继续治疗并减少对其生活质量的任何负面影响。EGFR-TKI 常与痤疮样皮疹、瘙痒、干燥症和甲沟炎有关；然而，与第三代 EGFR-TKI 相关的 dAE 频率和严重程度较低。在治疗前，医疗保健提供者应讨论潜在的奥希替尼（osimertinib）相关 dAE，并鼓励患者报告他们的 dAE。还应就预防措施对患者进行教育，以尽量减少 dAE 的严重程度以及遵守治疗方案的重要性。

　　国家综合癌症网络建议在第一代或第二代 EGFR-TKI 治疗期间疾病进展的患者进行分子检测以确定耐药机制。在大约 60% 的病例中，EGFR(T790M)外显子 20 的第二个突变导致对第一代和第二代 EGFR-TKIs 耐药的肿瘤。尽管有许多第三代药物正在开发中（奥穆替尼 [BI1482694/HM61713]、EGF816、PF-06747775），但目前唯一被美国食品和药物管理局批准用于治疗患有转移性EGFRT790M 突变阳性 NSCLC，其疾病在 EGFR-TKI 治疗期间或之后进展，使用奥希替尼。

　　奥希替尼对EGFRT790M突变患者有效。在 AURA II 期扩展研究中接受奥希替尼治疗的 198 名 T790M 突变阳性 NSCLC 患者中，客观缓解率为 62%（95% CI，54%–68%），中位缓解持续时间（DoR）为 15.2个月（95% CI，11.3 个月至不可计算），中位无进展生存期 (PFS) 为 12.3 个月（95% CI，9.5-13.8 个月）。在比较奥希替尼与标准化疗的随机 III 期 AURA3 试验中，279 名 T790M 突变阳性 NSCLC 患者接受了奥希替尼治疗，中位 DoR 为 9.7 个月（95% CI，8.3-11.6 个月）。对于接受奥希替尼和化疗的患者，通过盲法独立中央审查的中位 PFS 分别为 11.0 个月和 4.2 个月（风险比 [HR] 0.28；95% CI，0.20–0.38；p < .001）。

　　AURA3 中报告的与奥希替尼（osimertinib）治疗相关的最常见 dAE 包括皮疹 (34%)、皮肤干燥 (23%) 和甲沟炎 (22%)；≥ 3 级皮疹很少见 (1%)，并且没有报告 ≥ 3 级皮肤干燥。13% 的患者没有发生≥3 级事件发生瘙痒。II 期临床试验记录了相似的比率；在奥希替尼的三项研究中，皮疹的发生率为 34% 至 41%，报告的≥3 级皮疹发生率不超过 1%。在接受奥希替尼治疗的患者中，瘙痒的发生率为 13%，指甲毒性（包括甲沟炎）为 22%–31% 。总的来说，这些数字低于第一代和第二代 EGFR-TKI 报告的数字。迄今为止唯一的头对头研究是 FLAURA，它在 556 名EGFR突变阳性局部晚期或转移性 NSCLC的初治患者中直接比较了奥希替尼（osimertinib）与标准治疗（第一代 TKI 吉非替尼或厄洛替尼）。FLAURA 的中位 DoR 为 17.2 个月（95% CI，13.8-22.0 个月），使用奥希替尼，而标准治疗为 8.5 个月（95% CI，7.3-9.8 个月）。接受奥希替尼和标准治疗的患者的中位研究者评估 PFS（主要终点）分别为 18.9 个月和 10.2 个月（疾病进展或死亡的 HR，0.46；95% CI，0.37-0.57；p < .001）。FLAURA 中 dAE 的发生率在两个治疗组中大致相似，但皮疹和痤疮除外，标准护理组（78%；≥3 级，7%）的发生频率高于奥希替尼组（ 58%；等级 ≥3, 1%)。

　　奥希替尼（osimertinib）有两种活性代谢物，AZ7550 和 AZ5104，它们在血浆中以大约 10% 的母体浓度循环，并且具有与奥希替尼相似的抑制特性。AZ7550 的效力与奥希替尼相似，而 AZ5104 对外显子 19 缺失、T790M 突变体和野生型 EGFR 的效力高于奥希替尼 ，这可能部分解释了其 dAE。微信扫描下方二维码了解更多：