达拉非尼和曲美替尼治疗携带BRAF V600E突变的转移性肺癌

　　2017 年 6 月 22 日，美国食品和药物管理局扩大了达拉非尼和曲美替尼的适应症，包括治疗携带 BRAF V600E 突变的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。批准基于一项国际、多中心、多队列、非比较、开放标签试验 BRF113928 的结果，该试验依次招募了 93 名既往接受过晚期 NSCLC 全身治疗（队列 B，n = 57）或未接受过治疗的患者（队列 C，n = 36）。所有患者每天两次口服 dabrafenib 150 mg，每天口服一次曲美替尼 2 mg。在队列 B 中，64% 的响应者的总体响应率 (ORR) 为 63%（95% 置信区间 [CI] 49%–76%），响应持续时间≥6 个月。在队列 C 中，59% 的响应者的 ORR 为 61%（95% CI 44%–77%），响应持续时间≥6 个月。结果在 Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique 登记处和两个学术站点的美国电子健康记录图表审查的背景下进行了评估，描述了有或没有 BRAF V600E 突变的转移性 NSCLC 患者的治疗结果数据。在 78 名既往接受过治疗的 BRAF 突变 NSCLC 患者中评估了 dabrafenib 150 mg 每天两次的治疗效果，ORR 为 27%（95% CI 18%–38%），证明单独使用 dabrafenib 是有效的，但要达到>40% 的 ORR，需要添加曲美替尼。常见的不良反应（≥20%）是发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲减退、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难。

　　达拉非尼和曲美替尼的批准同时给药，为治疗罕见的非小细胞肺癌 (NSCLC) 亚组提供了一种新方案，并证明了在一种情况下治疗BRAF突变肿瘤的活性药物如何预测疗效并可以在另一种情况下提供支持性证据以供批准。FDA 还批准了第一个下一代测序肿瘤学面板测试，用于同时评估多个可操作的突变，这将有助于选择最佳的个性化治疗。该测试被证明可以准确可靠地选择具有BRAFV600E 突变的非小细胞肺癌患者，达拉非尼和曲美替尼是最佳治疗方案。

　　研究 BRF113928 证明达拉非尼是一种在二线治疗中治疗BRAFV600E 阳性 NSCLC的有效单药；然而，基于 18% 置信区间的下限，观察到的 27% (95% CI 18%–38%) 的 ORR 并不代表比可用治疗有意义的优势，这与报告的多西他赛（单独或与 ramucirumab)、培美曲塞或帕博利珠单抗一起使用，它们是获准用于 NSCLC 二线治疗的药物。

　　相比之下，同时服用曲美替尼和达拉非尼对 ORR 产生了很大的治疗效果（63%；95% CI 49%–76%），其中 64% 的患者反应持续 6 个月或更长时间。与 FDA 批准的二线治疗相比，这代表了一个有意义的优势。同样，达拉非尼和曲美替尼在未接受化疗的患者中的 ORR 61%（95% CI 44%–77%）和反应持久性（59% 持久性≥6 个月）也代表了比铂双药观察到的显着优势化疗。

　　使用 IFCT 和美国 EHR 登记处获得的数据，在BRAFV600 突变 NSCLC的自然史背景下考虑了这些结果。注册数据存在局限性，因为临床医生的反应文件未标准化，并且存在很大比例的BRAFV600 状态数据缺失。然而，鉴于 IFCT 注册中包含的受试者数量非常多，分析包含了足够的信息来表征携带BRAFV600E 突变的NSCLC 患者亚组对一线化疗的反应，并允许 FDA 得出结论BRAFV600 突变不能预测对标准治疗的更有利反应。

　　达拉非尼和曲美替尼同时给药的不良反应在黑色素瘤患者的研究中得到了很好的表征，在本次审查中没有发现新的不良反应。达拉非尼和曲美替尼同时给药的严重风险包括发生新的皮肤和非皮肤恶性肿瘤、出血、间质性肺病、心肌病和严重的发热反应。常见不良反应（发生率≥20%）有发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲减退、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难。最常见的 3-4 级不良反应 (≥20%) 是发热、疲劳、呼吸困难、呕吐、皮疹、出血和腹泻。在非小细胞肺癌患者中观察到的低钠血症发生率高于黑色素瘤患者，可能反映潜在疾病或先前使用铂类化疗。FDA 的结论是，考虑到所达到的总体缓解率的巨大幅度和持久性以及该疾病的不可治愈性（如 5 年生存率所反映的），达拉非尼和曲美替尼同时给药的严重风险对于患者来说是可以接受的小于 20%。

　　达拉非尼和曲美替尼的同时给药产生了持久的 ORR，这为遗传定义的转移性 NSCLC 患者的罕见亚组（即携带BRAFV600E 突变的患者）的有效性提供了实质性证据。这些结果以及观察到的安全性特征为达拉非尼和曲美替尼治疗BRAFV600E 突变型 NSCLC患者提供了有利的总体获益风险评估。微信扫描下方二维码了解更多：