达拉非尼和曲美替尼治疗的无复发生存获益

　　与安慰剂相比，达拉非尼加曲美替尼提高了无复发生存期(RFS)(风险比[HR]， 0.47;P < .001)患者切除BRAF v600突变期黑色素瘤。我们在扩展的研究随访和治愈率模型分析的基础上提出了一个更新的RFS分析，以估计预期长期无复发的患者的比例。

　　在这项 III 期试验中，切除的BRAFV600 突变 III 期黑色素瘤患者被随机分配接受 12 个月的达拉非尼加曲美替尼与安慰剂辅助治疗。我们报告了更新的 RFS（主要终点）和无远处转移生存率。RFS 还按基线疾病分期（美国癌症联合委员会第 7 版和第 8 版）、淋巴结转移负荷和溃疡状态定义的亚组进行分析。使用威布尔混合治愈率模型估计长期保持无复发的患者比例。

　　结果

　　在 44 个月（达拉非尼加曲美替尼）和 42 个月（安慰剂）的中位随访中，3 年和 4 年 RFS 率为 59%（95% CI，55% 至 64%）和 54%（95% CI， 达拉非尼加曲美替尼组为 49% 至 59%），安慰剂组分别为 40%（95% CI，35% 至 45%）和 38%（95% CI，34% 至 44%）（HR，0.49 ；95% CI，0.40 至 0.59)。远处无转移生存期也有利于达拉非尼加曲美替尼（HR，0.53；95% CI，0.42 至 0.67）。达拉非尼加曲美替尼组的估计治愈率为 54%（95% CI，49% 至 59%），而安慰剂组为 37%（95% CI，32% 至 42%）。无论基线因素如何，包括疾病分期、淋巴结转移负荷和溃疡，RFS 的亚组分析都显示出相似的治疗益处。

　　结论

　　更长的随访证实了达拉非尼加曲美替尼的 RFS 益处。亚组分析表明，无论基线因素如何，达拉非尼加曲美替尼都能使患者受益。

　　在此更新的分析中，我们证实了有利于达拉非尼加曲美替尼与安慰剂的临床相关 RFS 益处。RFS Kaplan-Meier 曲线在 12 个月的治疗阶段后继续分离。随着随访时间的延长，RFS Kaplan-Meier 曲线在大约 40 个月内完全成熟，因此提供了稳定的 3 年 RFS 率，表明两组之间的绝对差异接近 20%。此外，两组的 RFS 事件数量都随着时间的推移而减少，在 3 年的随访后观察到的事件很少，这与其他研究报告的结果一致。

　　在此更新的分析中生成的 RFS Kaplan-Meier 曲线表明可能形成 RFS 平台；然而，需要进一步的后续行动来证实这一点。值得注意的是，在 EORTC 18071 试验中也有类似的观察结果，该试验评估了在切除的 III 期黑色素瘤患者中辅助使用易普利姆玛与安慰剂。在该试验中，与安慰剂相比，在主要分析（中位随访，2.7 年；HR，0.75）中观察到接受易普利姆玛治疗的患者的 RFS 有所改善，随访延长至 5.3 年，与随着时间的推移报告的 RFS 事件发生率较低。与易普利姆玛相比，抗程序性死亡 1 疗法纳武单抗和派姆单抗在已切除的 IIIB/C 或 IV 期疾病患者中也显示出显着的 RFS 益处和安慰剂相比。到目前为止，这些试验的随访时间对于 CheckMate-238 试验仅限于 24 个月，而在 KEYNOTE-054 试验中的中位随访时间为 15 个月。需要额外的随访来了解 RFS 事件的数量是否也会随着这些疗法的推移而减少。

　　在疾病复发的患者中，远处复发是达拉非尼加曲美替尼（64% 的复发患者）和安慰剂组（54%）的患者中最常见的部位。这些比率与其他辅助试验的报告一致，在 CheckMate-238（使用 nivolumab）和 KEYNOTE-054（使用 pembrolizumab）试验中，发生复发事件的患者的远处复发率分别为 57% 和 58%。在对 III 期疾病患者的回顾性分析中报告了较低的远处复发率 (51%)；然而，这种差异至少可以部分地通过试验环境中增强的筛查来解释。

　　COMBI-AD 试验旨在评估达拉非尼加曲美替尼 12 个月的辅助治疗。在此延长的随访期间，没有患者接受治疗——最后一剂研究药物于 2015 年 12 月给予最后一名患者。由于预计没有额外的药物相关毒性，因此在此数据截止时未更新安全性结果。在主要分析中，联合治疗组报告的最常见不良事件是发热（任何级别，63%；3 级和 4 级，5%）、疲劳（47%；4%）和恶心（40%； 1%）。这些不良事件与达拉非尼联合曲美替尼在 IIIC 期不可切除黑色素瘤或 IV 期转移性黑色素瘤伴BRAFV600E 或 V600K 突变患者的 III 期试验中报告的类似。健康相关的生活质量数据表明，在治疗阶段或长期随访中，达拉非尼联合曲美替尼的辅助治疗不会对患者报告的生活质量产生负面影响。

　　高危可切除黑色素瘤患者代表了一个广泛而多样的群体；因此，根据基线特征了解结果具有很大的临床兴趣。本研究中 RFS 的亚组分析表明，无论基线疾病分期、转移负荷或肿瘤溃疡状态如何，达拉非尼加曲美替尼与安慰剂观察到的 RFS 益处相似。这与 CheckMate-238 和 KEYNOTE-054 试验数据的亚组分析结果相当，这表明分别使用纳武单抗和派姆单抗可改善亚组间的 RFS。尽管应谨慎解释临床试验之间的比较，但在 CheckMate-238 试验的纳武单抗组 (64%)和达拉非尼中，IIIB/C 期疾病患者（根据 AJCC 第 7 版）的 2 年 RFS 率相似加上 COMBI-AD 试验的曲美替尼组 (63%)。COMBI-AD 中的所有患者都患有BRAF突变疾病，而 CheckMate-238 nivolumab 组的患者为 41%（BRAF突变黑色素瘤患者的 2 年 RFS 率为 62%）。迄今为止，RFS 基于 AJCC 8th editionCheckMate-238 和 KEYNOTE-054 试验的标准尚未公布，当根据这些新标准对患者疾病分期亚组进行分类时，这些试验的结果是否相似还有待观察。在 COMBI-AD 试验中，根据 AJCC 第 8 版标准，我们观察到有利于达拉非尼加曲美替尼跨亚组的一致益处。

　　总体而言，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受达拉非尼加曲美替尼治疗的患者在接受更长时间随访的更新结果中证实了 RFS 获益。亚组分析支持基于相似的 RFS 获益，在治疗开始时使用达拉非尼加曲美替尼，而不管临床和病理因素如何。微信扫描下方二维码了解更多：