米哚妥林/雷德帕斯被批准用于治疗血液系统恶性肿瘤

　　急性髓系白血病 (AML) 是最常见的成人白血病，在美国每年诊断出约 21,000 例 这种遗传异质性恶性肿瘤的特征是髓系祖细胞的异常增殖和分化的部分阻滞，导致未成熟细胞的积聚患者骨髓和外周血中的原始细胞，引起出血、感染和贫血等躯体症状，最终导致死亡。FMS 样酪氨酸激酶-3 受体酪氨酸激酶 (FLT3) 通常参与造血细胞和树突细胞的生长、分化和存活，约 30% 的 AML 患者由于体细胞突变而失调并导致预后不良。常见的突变见于约 25% 的 AML 患者和 <5% 的骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者，在受体的近膜结构域中导致内部串联重复（ITD）；更罕见的突变发生在 FLT3 的“激活环”内，并且已在约 7% 的 AML 患者中发现。致癌的、组成性激活的 FLT3 对细胞转化的贡献及其普遍性表明，靶向 FLT3 可以为 AML 提供治疗益处。在随后的临床前研究和临床试验中研究的 FLT3 激酶抑制剂中，广谱激酶抑制剂米哚妥林（雷德帕斯）是第一个获得卫生当局批准的用于治疗突变 FLT3 阳性的靶向疗法。

　　米哚妥林（雷德帕斯）是在一项旨在优化星形孢菌素蛋白激酶 C 抑制活性的药物发现工作中被鉴定出来的，星形孢菌素是一种从Streptomyces staurosporeus 中分离出来的天然产物，已被证明可以抑制白血病和黑色素瘤细胞系的生长。

　　基于在肿瘤细胞系和鼠异种移植模型中的支持性抗增殖活性，米哚妥林（雷德帕斯）已进入临床试验，无论是作为单药还是与化疗联合用于患有实体瘤或淋巴组织增生性疾病的患者，但尽管确定了耐受性良好的给药方案，药物疗效不足以保证进一步的临床开发。Midostaurin 随后被证明可以抑制其他几种蛋白激酶的活性，包括 PDGF 和 VEGF 受体激酶，并且该药物被评估为治疗糖尿病视网膜病变的血管生成抑制剂。

　　2001 年，Dana-Farber 癌症研究所和诺华制药公司合作，在基于细胞的检测中鉴定突变 FLT3 阳性 AML 的抑制剂。在低纳摩尔浓度下，米哚妥林（雷德帕斯）被发现能有效抑制小鼠造血细胞的增殖，这些细胞已经转染了编码 FLT3 激酶中的 ITD 或 D835Y 点突变的构建体，使它们独立于生长因子。在这些早期研究中，随后证明米哚妥林（雷德帕斯）通过抑制FLT3 激酶活性抑制许多突变FLT3 阳性AML 细胞的生长和诱导细胞凋亡，以及抑制细胞周期进程。此外，对移植了骨髓的小鼠口服米哚妥林以诱发 AML 样疾病，显着延长了生存期。

　　FLT3 中的激活突变导致 AML 预后不良的理解，刺激了 FLT3 抑制作为该疾病的治疗方法的临床研究，因此在复发患者中以早期临床研究确定耐受良好的剂量测试了米哚妥林。尽管发现作为单一药物的临床疗效有限，但在晚期患者中联合使用米哚妥林与标准化疗可改善临床反应。基于这些令人鼓舞的结果，在一项大型随机 III 期试验中对米哚妥林进行了研究，该试验将其添加到新诊断的 FLT3-阳性 AML。

　　米哚妥林（雷德帕斯）于 2017 年 4 月（由 EMA 于 9 月）获得 FDA 批准，用于新诊断的、突变的 FLT3 阳性成人 AML 患者，作为阿糖胞苷和柔红霉素诱导和阿糖胞苷巩固联合治疗方法的一部分；与此同时，LeukoStrat CDx FLT3 突变检测被批准作为伴随诊断。同时，米哚妥林被批准作为罕见血液疾病成年患者的单一疗法，包括肥大细胞白血病 (MCL)、侵袭性系统性肥大细胞增多症 (ASM) 和系统性肥大细胞增多症伴相关血液系统肿瘤 (SM-AHN)。这是由于伴随的发展，基于midostaurin 有效抑制D816V 突变的KIT 受体酪氨酸激酶，在肥大细胞恶性肿瘤的发病机制中起重要作用。

　　在 2000 年之前，由于已知许多对细胞内信号传导至关重要的激酶以及大多数在高度同源的结合位点内结合 ATP 的知识，人们非常怀疑是否有可能设计具有足够的 ATP 竞争性蛋白激酶抑制剂选择性在耐受剂量下有效。然而，伊马替尼（一种相对选择性的 2 型 ATP 竞争性激酶抑制剂）在治疗慢性粒细胞白血病 (CML) 方面的成功消除了许多这些担忧。相比之下，米哚妥林（雷德帕斯）通过以 1 型 ATP 竞争方式在催化位点内结合来抑制大量蛋白激酶。然而，这可能是一个属性，因为现在人们认识到米哚妥林在 AML 中的临床特征不同于其他靶向 FLT3 的药物，导致推测疗效是由于米哚妥林对多种对白血病细胞活力很重要的激酶的抑制作用的组合。尽管存在 FLT3 抑制剂，但不依赖于 FLT3 的异常信号可能有助于转化细胞的生长和活力。增加生存优势的是在致癌 FLT3 下游起作用的主要信号通路组件之间的串扰。可能涉及的激酶的例子包括 IGF1R、JAK2、KIT、LYN、PDK1、PDGFR、RET、SYK 和 VEGFR，它们与白血病细胞的细胞内信号传导以及细胞活力的基质支持有关。因此认为，米哚妥林在患者中的疗效可能至少部分归因于其多药理学，这可能有效地抑制那些在小分子 FLT3 抑制存在的情况下允许 AML 存活的因素。

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