曲美替尼(Mekinist)与多西紫杉醇治疗KRAS突变肺癌的研究

　　在 25% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中检测到KRAS突变，并且没有针对该亚群人群批准靶向治疗。曲美替尼（Mekinist）是一种 MEK1/MEK2 的选择性变构抑制剂，在KRAS突变的 NSCLC 中显示出临床前和临床活性。我们报告了一项在晚期KRAS突变 NSCLC患者中比较曲美替尼和多西他赛的 II 期试验。

　　患者和方法

　　符合条件的先前接受过一种基于铂类化疗的组织学证实的KRAS 突变型 NSCLC患者以2:1 的比例随机分配至曲美替尼（每天一次口服 2 mg）或多西他赛（每 3 周一次75 mg/m2静脉注射） .允许疾病进展后交叉到另一只手臂。主要终点是无进展生存期（PFS）。在对 92 个 PFS 事件进行中期分析后，该研究提前终止，这表明曲美替尼与多西他赛对 PFS 的比较跨越了无效边界。

　　结果

　　一百二十名患者有KRAS-mutant NSCLC患者随机;其中曲美替尼治疗86例，多西紫杉醇治疗43例。曲美替尼组的中位 PFS 为 12 周，多西他赛组为 11 周（风险比 [HR] 1.14；95% CI 0.75–1.75；P= 0.5197）。虽然数据尚不成熟，但曲美替尼组的中位总生存期为 8 个月，而多西他赛组未达到（HR 0.97；95% CI 0.52–1.83；P= 0.934）。曲美替尼组有 10 个（12%）部分缓解（PR），多西他赛组有 5 个（12%）部分缓解（P= 1.0000）。≥20% 的曲美替尼患者中最常见的不良事件 (AE) 是皮疹、腹泻、恶心、呕吐和疲劳。曲美替尼组最常见的 3 级治疗相关 AE 是高血压、皮疹、腹泻和虚弱。

　　结论

　　曲美替尼（Mekinist）在先前接受过治疗的KRAS 突变阳性 NSCLC患者中显示出与多西他赛相似的 PFS 和缓解率。

　　KRAS是 NSCLC 中最常见的突变癌基因，与肺癌患者的不良预后相关。在对多药化疗无效的KRAS 突变型 NSCLC 的I 期研究中证明单药活性后，在这项针对首次失败的KRAS 突变型 IV 期 NSCLC患者的 II 期研究中，将曲美替尼与多西他赛进行了比较——线，含铂疗法。

　　总体而言，服用曲美替尼（Mekinist）的患者比服用多西他赛的患者具有更多的临床显着 AE，包括致命的严重事件。接受曲美替尼治疗的 NSCLC 患者中最常见的 AE 是皮疹、腹泻、恶心和高血压，并且是曲美替尼的已知影响。与多西他赛相比，曲美替尼发生呼吸困难的频率更高（33% 对 19%），包括 3/4 级事件（10% 对 2%）。本研究中呼吸困难的发生率高于使用曲美替尼的晚期或恶性黑色素瘤，这可能是转移性 NSCLC 疾病自然史的反映，而不是非小细胞肺癌患者特有的基于曲美替尼的毒性。使用曲美替尼报告了五个致命的 SAE，使用多西他赛报告没有致命的 SAE。

　　接受曲美替尼治疗的KRAS突变 NSCLC患者的反应率为 12%，这表明与另一种变构 MEK 抑制剂司美替尼相比，存在单药活性（AZD6244，ARRY-142886；阿斯利康，奥尔德利公园，柴郡，英国） ，其中在KRAS突变的 NSCLC 中未观察到单药活性。然而，这种有限的单一活动表明需要努力识别更可能有反应的KRAS突变患者的亚群和/或开发基于 MEK 抑制剂的联合治疗策略。

　　该KRAS-mutant非小细胞肺癌患者人群是不同的点突变异构混合和特定的识别KRAS突变可能在患者的选择和他们的治疗管理。在这项研究中观察到八种KRAS突变，超过三分之一的人群报告了 G12C，这与之前的研究一致。来自体外研究的数据表明，与 AKT 信号相比，携带KRASG12C 或 G12V 突变的细胞系对 MEK/ERK 的依赖性更大，因此可能对 MEK 抑制更敏感。在我们的研究中，与多西他赛组相比，接受曲美替尼治疗的KRASG12V 突变患者的 PFS 有改善趋势，但数量相对较少，需要进一步调查。对于 G12C 和其他KRAS突变亚型，未观察到治疗之间临床结果的总体差异。

　　尽管曲美替尼（Mekinist）在这一选定的患者群体中并未表现出优于多西他赛，但将包括曲美替尼在内的 MEK 抑制剂与其他生物制剂、化学疗法或放射疗法联合使用是有充分理由的。Janne 等人报告的一项随机 II 期试验。在KRAS 突变型 NSCLC患者中，与单独使用多西他赛相比，司美替尼和多西他赛的组合可改善 PFS 和 ORR。一项结合曲美替尼和多西他赛的 Ib 期试验的初步数据提供了进一步的证据支持该策略，报告称化疗难治性KRAS突变 NSCLC患者的 ORR 为 28%。临床前研究进一步表明，将 MEK 抑制剂与 PI3K 抑制剂或 BCL-XL 联合使用也可能是治疗KRAS突变肺癌的有效策略。需要进一步的确定性研究来确定这些基于 MEK 抑制剂的组合在KRAS突变 NSCLC患者中的疗效和耐受性。微信扫描下方二维码了解更多：