达拉非尼加曲美替尼代表了一种新的靶向治疗

　　BRAF突变通过丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中充当致癌驱动因素。BRAF 抑制已证明对BRAFV600E (Val600Glu) 突变型 NSCLC患者具有抗肿瘤活性。基于在BRAFV600 突变型黑色素瘤中的观察结果，在BRAFV600E 突变型 NSCLC 中使用 BRAF 和 MEK 抑制剂双重 MAPK 通路抑制可能会提高 BRAF 抑制剂单药治疗的疗效。

　　方法

　　在这项针对接受过治疗的转移性BRAF患者的多中心、非随机、开放标签的 2 期研究中评估了 V600E 突变型 NSCLC、口服达拉非尼（150 mg 每天两次）加口服曲美替尼（2 mg 每天一次）的抗肿瘤活性和安全性。纳入至少一种既往含铂化疗且不超过 3 种既往全身抗癌治疗后有记录进展的成年患者（≥ 18 岁）。先前接受过 BRAF 或 MEK 抑制剂治疗的患者不符合条件。只有在病变无症状、未经治疗（或局部治疗后稳定> 3 周，如果治疗）且测量结果< 1 cm 时，才允许脑转移患者入组。主要终点是研究者评估的总体反应，通过方案定义人群（≥二线）的意向治疗进行评估；还在该人群中评估了安全性。该研究正在进行中，但不再招募患者。

　　发现

　　57 名先前接受全身化疗治疗转移性BRAFV600E 突变型 NSCLC 的患者入组。研究者评估的总体反应率为 63·2%（57 个中的 36 个；95% CI 49·3–75·6）。57 名患者中有 32 名 (56%) 报告了严重不良事件，包括发热（16%；57 名中的 9 名）、贫血（5%；57 名中的 3 名）、精神错乱状态（4%；57 名中的 2 名）、食欲下降（ 4%；57 个中的 2 个）、咯血（4%；57 个中的 2 个）、高钙血症（4%；57 个中的 2 个）、恶心（4%；57 个中的 2 个）和皮肤鳞状细胞癌（4%；57 个中的 2 个） ）。常见的 3/4 级 AE 包括中性粒细胞减少症（9%；57 个中的 5 个）、低钠血症（7%；57 个中的 4 个）和贫血（5%；57 个中的 3 个）。

　　达拉非尼加曲美替尼代表了一种新的靶向治疗，在BRAFV600E 突变型 NSCLC患者中具有强大的抗肿瘤活性和可控的安全性。

　　据我们所知，该试验的结果是对 BRAF 和 MEK 联合抑制在 NSCLC 中的首次评估，证明了达拉非尼联合曲美替尼治疗在先前接受过治疗的BRAFV600E 突变转移性 NSCLC患者中的显着临床活性。协议定义的主要目标得到确认，总体响应率为 63·2%。响应是持久的，在数据截止时，有一半的确认响应仍在进行中。

　　由于有限的数据和明显未满足的BRAF突变 NSCLC患者有效靶向治疗的需求，结果特别值得注意。在具有BRAF突变的NSCLC 患者中，一半的突变是BRAFV600E，它以单体状态激活 BRAF，并对 BRAF 突变特异性抑制剂敏感。其他BRAF突变由于组成型或 RAS 依赖性二聚体形成而被激活，或者不激活 BRAF，它们与疾病的相关性尚不确定。因此，BRAF 抑制剂对这些患者无效。

　　对在现实环境中接受标准护理化疗作为二线治疗的BRAFV600 突变 NSCLC患者的分析表明结果不佳：9% 的总体反应 (n=59) 和 3·1 个月的中位进展- 自由生存（n = 71）。BRAF 抑制剂单药治疗在BRAFV600E 突变 NSCLC 中具有临床活性，达拉非尼单药治疗观察到 33% 的确认总反应和 5·5 个月无进展生存期，42% 总反应（但未通过重复成像确认）和使用威罗菲尼单药治疗观察到的 7·3 个月无进展生存期，或在接受达拉非尼、威罗非尼或索拉非尼治疗的患者的回顾性分析中报告的 5 个月无进展生存期。然而，总体反应和无进展生存测量需要进一步改进。与单独使用 BRAF 抑制剂（达拉非尼）相比，该组合在 NSCLC 中的疗效增加与在BRAFV600 突变型黑色素瘤中的观察结果相似，后者具有更大的总体反应（69%对53%；p=0·0014）和更长的无进展生存率（11·0与8·8 个月；p=0·0004）显着有利于达拉非尼加曲美替尼组（对比达拉非尼加安慰剂）。获得性耐药确实发生在接受黑色素瘤治疗的患者中，似乎主要与丝裂原活化蛋白激酶途径的重新激活有关（受体酪氨酸激酶的上调、NRAS突变、MEK1/2 中的激活突变和 BRAF 水平的改变）以及 PI3K-PTEN-AKT 通路的适应性。目前尚不清楚这些获得性耐药机制是否发生在BRAF患者中用 BRAF 和/或 MEK 抑制剂治疗的 V600E 突变型 NSCLC 和进一步的研究是有必要和正在进行的。在当前的研究中，根据协议，可以在第 6 周和研究结束时收集可选的活检。迄今为止，在该试验的所有队列中仅获得了两次进展后活检，进一步的样本采集和随访正在进行中。

　　总体而言，达拉非尼加曲美替尼是BRAFV600E 突变型 NSCLC患者的一种有前景的新疗法，具有高总体反应、延长 DOR 和可控的毒性。据我们所知，这是第一份报告，在该患者群体中展示了一种高效的靶向治疗组合策略，其治疗选择很少，可以实现 >50% 的总体反应和超过 9 个月的中位无进展生存期。优化测序策略和靶向药物（包括达拉非尼加曲美替尼）的出现将继续扩大非小细胞肺癌的个性化治疗并改善患者预后。

　　微信扫描下方二维码了解更多：