乐伐替尼(E7080)治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌

　　在（E7080）乐伐替尼治疗分化型甲状腺癌（SELECT）试验的3期研究中，乐伐替尼与安慰剂相比显着延长了放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC）患者的无进展生存期（PFS）。该亚组分析评估了乐伐替尼在参与 SELECT 的日本患者中的疗效和安全性。评估日本患者（乐伐替尼，n= 30；安慰剂，n= 10）与 SELECT 人群（乐伐替尼，n= 261；安慰剂，n= 131）。主要终点是 PFS；次要终点包括总生存期、总反应率和安全性。日本患者显示乐伐替尼 PFS 获益（中位 PFS：乐伐替尼，16.5 个月；安慰剂，3.7 个月），尽管未达到显着性，可能是由于样本量（风险比，0.39；95% 置信区间，0.10-1.57；P =0.067）。乐伐替尼和安慰剂的总体反应率分别为 63.3% 和 0%。总生存期没有发现显着差异。除了高血压发生率较高（任何级别：日本人，87%；总体，68%；≥3 级：日本人，80%；总体，42%）、掌–足底红斑感觉综合征（任何等级：日本人，70%；总体，32%；≥3 级：日本人，3%；总体，3%）和蛋白尿（任何等级：日本人，63%；总体，31%；等级≥3：日本人，20%；总体而言，10%）。日本患者的剂量减少较多（日本人，90%；总体而言，67.8%），但由于不良事件而停药的情况较少（日本人，3.3%；总体而言，14.2%）。在调整体重后，日本人和整体 SELECT 人群的乐伐替尼暴露量没有差异。在日本患有放射性碘难治性分化型甲状腺癌的患者中，乐伐替尼（E7080）显示出与整体 SELECT 人群相似的临床结果。观察到不良事件频率和剂量修改的一些差异。

　　这是在 3 期 SELECT 试验中对日本 RR-DTC 患者接受乐伐替尼治疗的首次分析，也是首次基于种族的 SELECT 亚组分析。乐伐替尼在日本患者中的疗效结果通常与在整个研究人群中观察到的结果相似。与安慰剂相比，接受乐伐替尼治疗的日本患者的 PFS 延长（中位数，16.5vs.3.7 个月）；然而，该亚组分析中的 PFS 结果没有达到统计显着性，因为与小样本量相关的统计功效降低。在日本亚组中，乐伐替尼确实显示出具有统计学意义和临床意义的 ORR 改善（63.3%，而安慰剂为 0%），这与整个研究人群的结果一致（乐伐替尼 ORR，64.8%）。日本亚组（1.9 个月）和整个研究人群（2.0 个月）的乐伐替尼（E7080）组的中位反应时间也相似，这是首次肿瘤评估的时间。

　　尽管较小的亚组规模限制了明确的结论，但可以进行一些一般性观察。日本患者的基线特征通常与整个研究人群的基线特征相似，但有一些重要的例外。来自日本接受乐伐替尼治疗的患者的体重（中位数，54 公斤）往往低于整个研究人群（中位数，约 73 公斤），并且更高比例的日本患者未接受过 VEGF 靶向治疗。此外，日本亚组中乳头状甲状腺癌的比例更高。无论如何，乐伐替尼的疗效在日本亚组中非常相似。

　　乐伐替尼（E7080）在日本患者中的安全性也与在整个 SELECT 研究人群中观察到的相似，几种 AE 的发生率存在一些显着差异。就总体研究人群而言，接受乐伐替尼治疗的日本患者的治疗相关高血压发生率较高（任何级别：日本人，87%；总体而言，68%；等级≥3：日本人，80%；总体而言，42%） 、PPES（任何等级：日语，70%；总体，32%；≥3：日语，3%；总体，3%）和蛋白尿（任何等级：日语，63%；总体，31%；≥3级：日本人，20%；总体而言，10%）。与来自 SELECT 的非日本患者相比（高血压，任何级别：65%；≥3：4%；PPES，任何级别：27%；≥3：4%；蛋白尿，任何级别：27%；≥ 3: 9%)，这些 AE 在日本患者中的较高发生率仍然很明显。在舒尼替尼和阿西替尼的研究中，在亚洲患者中观察到高血压、口腔炎、PPES 和≥3 级血液学 AE 的发生率增加。腹泻的频率和严重程度（任何级别，43%对34%；≥3 级，2%对1%）和 PPES（任何级别，30%对55%；3、6 级） %vs. 9%) 在白种人和日本患者在接受索拉非尼治疗的肾细胞癌患者的研究中也存在差异。高血压和蛋白尿是已知的 VEGF 靶向治疗的类别效应，而 PPES 是 RR-DTC 患者中与索拉非尼治疗相关的常见 AE。

　　药代动力学评估显示，在对剂量和体重进行标准化后，日本患者和非日本患者或整个研究人群对乐伐替尼的暴露没有明显差异。这与报道的其他多激酶抑制剂的发现一致。我们调查了日本患者与整个 SELECT 研究人群之间的体重差异是否导致了乐伐替尼暴露量的差异，因此可以解释观察到的安全性差异。在这项研究中，日本患者因体重减轻而增加了暴露量；这可能部分导致在日本患者中观察到的某些 AE 发生率较高，包括高血压和 PPES。然而，仅增加暴露量和体重不太可能完全解释观察到的两个人群之间某些 AE 发生率的差异。因此，有必要对乐伐替尼 PK 的个体间差异进行进一步调查，并且正在进行中。

　　总之，该分析表明乐伐替尼（E7080）在来自整个 SELECT 研究人群的日本患者中的疗效和安全性大致相似，尽管来自日本的患者数量较少，限制了得出更可靠结论所需的统计功效。数据还表明，AE 频率和剂量调整可能存在区域差异。微信扫描下方二维码了解更多：