仑伐替尼/乐伐替尼治疗肝癌致十二指肠溃疡梗阻性黄疸

　　一名患有肝细胞癌的 82 岁男性因上腹痛、呕吐和黄疸就诊。他已经服用了三个月的标准乐伐替尼（仑伐替尼）剂量。虽然有人提出急性胆管炎，但影像学检查未能发现胆道梗阻部位。停用乐伐替尼和阿司匹林后的内镜检查显示多处十二指肠溃疡，其中一个形成于 Vater 壶腹并导致胆汁淤积。内窥镜胆道引流和抗生素改善伴随的阴沟肠杆菌菌血症。用伏诺拉赞和米索前列醇代替雷贝拉唑后证实溃疡愈合。我们的案例表明乐伐替尼可诱发十二指肠溃疡，导致梗阻性黄疸。

　　乐伐替尼是一种有效的抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 1-3、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 1-4、血小板衍生生长因子-α、RET 和 KIT 。根据以放射性碘难治性分化型甲状腺癌（SELECT 试验）和不可切除的肝细胞癌（ HCC ）（REFLECT 试验）为重点的 3 期试验结果，乐伐替尼被指定为一线全身治疗对于这些癌症。尽管乐伐替尼的处方信息警告胃肠道穿孔是一种严重的不良反应，但在这些临床试验中胃或十二指肠溃疡的发生率为0.2-0.6%。此外，我们的文献检索未发现任何其他出版物将上消化道溃疡描述为乐伐替尼的不良事件。因此，胃十二指肠溃疡很少与乐伐替尼治疗相关。

　　十二指肠溃疡有梗阻性黄疸，当十二指肠溃疡的炎症扩展到周围结构时，包括 Vater 壶腹、胰腺和肝十二指肠韧带，它会导致胆道的外部压迫和随后的胆汁淤积。在这些情况下，梗阻性黄疸不仅由消化性溃疡引起以及与医疗程序相关的十二指肠损伤，例如内窥镜止血溃疡出血、经皮内窥镜胃造口术和经动脉放射栓塞治疗 HCC。然而，这种情况从未被报告为全身治疗的并发症。

　　在这份报告中，乐伐替尼（仑伐替尼）治疗在服用阿司匹林的 HCC 患者中诱发了一系列异常情况，即十二指肠溃疡和由此产生的梗阻性黄疸。我们仔细调整了针对这种独特不良事件的治疗，并偶然观察到 HCC 的放射学变化，这为如何评估对乐伐替尼的治疗反应提供了见解。

　　胃肠溃疡和最终穿孔是抗血管生成治疗的可能的不良事件，包括单克隆抗体和TKI的，虽然报道发生率一般小于2％是在大规模的研究。用于胃肠穿孔的危险因素是贝伐单抗，抗VEGF单克隆抗体。一个风险因素是胃肠道中存在肿瘤，化疗后可能会坏死。这一发现与描述乐伐替尼治疗期间甲状腺癌和 HCC穿孔肠转移的报道一致。然而，我们患者的十二指肠溃疡分别随着乐伐替尼（仑伐替尼）的开始和停止而出现和愈合，这表明与治疗存在因果关系，但这些病变是良性的。

　　抗血管生成治疗期间伴随的非甾体抗炎药 (NSAID) 也可能使患者容易发生胃肠道穿孔，如贝伐单抗在日本结直肠癌患者中的上市后研究所示。然而，在我们的患者中，阿司匹林本身是胃十二指肠黏膜损伤的危险因素，不太可能是十二指肠溃疡的主要原因，因为尽管经常服用阿司匹林，但这些损伤并不存在。值得注意的是，因为 REFLECT 试验中禁止抗血小板治疗并且没有其他研究解决这个问题，乐伐替尼在服用阿司匹林的 HCC 患者中的安全性尚未确定。因此，我们的报告还提供了乐伐替尼和阿司匹林联合使用的安全信息。

　　多种分子途径的药理学扰动可能导致了我们患者的十二指肠溃疡。在一项大鼠研究中，乐伐替尼（仑伐替尼）在 Brunner 腺体受损时引起慢性十二指肠炎症，作者将这种现象归因于 VEGF 信号传导中断。此外，VEGF-VEGFR 系统的阻断通过减少小鼠模型中肠道毛细血管的数量来减少肠道血流量。尽管一项研究报告称这种减少不足以损害肠道功能，进一步的粘膜损伤可能是通过抑制乐伐替尼的其他目标途径，特别是成纤维细胞生长因子 (FGF) 信号传导引起的。FGFR1-4 在十二指肠壁和微血管的每一层中都有差异表达。除了促血管生成 外，FGF-FGFR 系统在成人肠道中还发挥着各种生理作用，例如促进肠道细胞的增殖和分化、维持肠道干细胞稳态和触发组织修复。此外，众所周知，阿司匹林通过抑制环氧合酶对胃十二指肠粘膜产生破坏作用。因此，乐伐替尼和阿司匹林的分子抑制的最终结果被推测与十二指肠溃疡的发展有关。

　　总之，我们遇到了因乐伐替尼（仑伐替尼）治疗 HCC 导致十二指肠溃疡导致梗阻性黄疸的病例。内窥镜特征的特点是球部和十二指肠下降部分（包括 Vater 壶腹）有多处溃疡。十二指肠溃疡的发病机制可能与乐伐替尼和阿司匹林对多种分子通路的抑制有关。及时的内镜治疗和抗溃疡治疗成功地治疗了这例伴有菌血症的胆管炎。需要进一步的研究来调查对乐伐替尼治疗的客观反应在 HCC 患者中的作用。微信扫描下方二维码了解更多：