依维莫司(Everolimus)治疗晚期胰腺导管腺癌

　　PDAC 是一种致命的恶性肿瘤，其需求明显未得到满足；几乎所有的患者失败1日，2次和3次线多剂的细胞毒性化疗。哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 已被确定为增强 PDAC 中肿瘤存活和耐药性的关键信号节点，因此它被认为是有希望的治疗靶点。我们根据作者的临床经验和 pubmed、Cochrane 库、Embase 和 Google Scholar 搜索依维莫司（Everolimus） + 胰腺癌，全面审查了来自临床前和 I 期和 II 期临床试验的证据。

　　依维莫司尚未证明对 PDAC 有效；然而，mTOR 抑制剂与基质靶向治疗相结合可能是临床试验中一个有希望探索的领域。

　　依维莫司（Everolimus）治疗 PDAC 的临床前研究结果喜忧参半。在人类 PDAC 细胞系中，依维莫司对吉西他滨具有致敏作用。用吉西他滨 (1–106nM) 和依维莫司 (0.001–1 μg/ml) 组合处理人类细胞系 MIAPaCa 和 Panc-1。通过BrdU测试（量热免疫测定增殖）评估治疗的抗增殖作用。单独用吉西他滨治疗具有预期的剂量依赖性抗增殖作用。将依维莫司添加到吉西他滨显示出附加的抗增殖作用（76.8-85.2%），增加了 PDAC 肿瘤微环境所需的 I 型胶原蛋白表达的抑制作用，从而为标准化疗提供了有前景的新辅助手段。

　　另一项研究旨在比较依维莫司对吉西他滨敏感与吉西他滨耐药的人 PDAC 细胞系的影响。对吉西他滨 (GS) 相对敏感的 MIAPaCa-E 和对吉西他滨 (GR) 高度耐药的 MIAPaCa-M 用各种 EGFR 和 PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂（依维莫司剂量高达 50 μM ) 与吉西他滨联合使用（剂量高达 800 μM）。与 GS 细胞相比，GR 细胞对所有测试的 EGFR、AKT 和 PI3K 抑制剂都有抗性，除了 mTOR 抑制剂依维莫司，GR 的敏感性几乎是 GS 的两倍（检测到 40% 对 25% 的抑制）。这归因于依维莫司在降低 GR 中磷酸化 mTOR 蛋白的作用超过 GS 细胞，从而导致更大程度地抑制 GR 细胞中的 mTOR。依维莫司克服 GR 细胞耐药性的能力通过吉西他滨处理的 GR 细胞中高水平的 Thr389 和 Thr371 磷酸化 p70S6 蛋白（一种 mTOR 底物）证明，但在用依维莫司处理的细胞中没有。依维莫司对 mTOR 的抑制也导致 G2在 GR 细胞中停滞，但 G1在 GS 细胞中停滞。此外，相对于 GS 细胞，依维莫司导致 GR 细胞中 caspase 3/7 活化增加。上述研究表明依维莫司可以增强基于吉西他滨的化疗在 GR PDAC 中的疗效。

　　早期临床试验：

　　依维莫司（Everolimus）在早期临床试验中作为单一药物进行了测试，结果令人失望，尽管在与其他药物联合使用时观察到适度的活性。在剂量递增的 I 期药效学研究中评估了依维莫司的合理剂量（PDAC N=4 [7%]，共 55 名患有其他实体瘤的患者）。推荐的发育剂量为 10 毫克/天或 50 毫克/周。一名患者（3 级口炎）在 10 毫克/天时观察到剂量限制性毒性 (DLT)，在 70 毫克/周时，四名患者出现了 DLT，包括 3 级口炎（2 名患者）和 3 级贫血和高血糖（1 名患者）每个）。在 PDAC 中有 1 种部分反应（PR，结直肠癌），3 种疾病稳定（SD，1 种肾细胞癌和 2 种乳腺癌），并且没有客观反应。该研究表明，由于通过胰岛素样生长因子 1 受体 (IGF-1R) 反馈激活上游信号传导，pAkt 和 mTOR 激活增加。PI3K/Akt/mTOR (PAM) 通路的这种反馈激活在减弱细胞对 mTOR 抑制的反应中起关键作用。这不是肿瘤特异性的，因为它是在皮肤活检中发现的，并不是在所有患者的肿瘤组织中都发生，并且在两次剂量之间并不总是持续。然而，同时使用 IGF-1R 和 mTOR 抑制剂靶向肿瘤可能是抑制 PAM 通路再激活的一种策略。

　　在吉西他滨难治性转移性 PDAC 患者中使用不同剂量依维莫司（每天 10 毫克）的多国、单臂、II 期研究未显示临床相关的抗肿瘤作用。治疗耐受性良好，副作用不大，常见的是血小板减少症和轻度高血糖症。只有 2 名患者报告丢失了超过 1 片药片，因此保持了良好的依从性。在 33 名患者中，21% 的患者 (N=7) 在 2 个月后的第一次再分期扫描中出现 SD，没有完全缓解 (CR) 或 PR。一名患者出现生化反应，癌抗原 19-9 (CA19-9) 减少 > 50%。该研究得出结论，依维莫司作为单一药物无效，并建议进一步研究依维莫司（Everolimus）与其他靶向 PAM 通路上游成分或上述通路中具有致病突变的患者的药物联合使用。

　　结论：

　　PDAC是一种预后不良的致命疾病。这是由于就诊时的晚期阶段、侵袭性生物学、强烈的纤维化和免疫抑制性肿瘤微环境。所有这些因素都会导致耐药性。与最佳支持治疗相比，当前的多药细胞毒性全身治疗可适度改善一线和二线环境中的 OS 和生活质量。由于这些具有毒性的联合细胞毒性全身治疗方案的有效性适中，因此应鼓励基于生物学的治疗策略。尽管临床前数据支持 PDAC 中的 mTOR 抑制（依维莫司），但作为单一药物和/或与上游 (EGFR) 和下游 (CDK4/6) 抑制剂或细胞毒性疗法（例如吉西他滨）联合治疗并未产生有意义的治疗反应。尽管如此，应鼓励 PDAC 患者参与许多使用新型研究药物的早期临床试验。也许一个潜在的途径是探索 mTOR 抑制剂联合基质靶向药物和抑制自噬的药物。可以想象，mTOR 抑制剂可能与免疫检查点抑制剂联合使用，以实现协同作用。

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