瑞戈非尼/瑞格非尼在转移性结直肠癌患者中的应用

　　在第 3 期 CONCUR 试验 (NCT01584830) 中，瑞戈非尼/瑞格非尼与安慰剂相比提高了亚洲难治性转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的总生存期 (OS)。我们对 CONCUR 中的中国患者进行了事后亚组分析。

　　方法

　　尽管至少有两种既往治疗方案且东部肿瘤协作组体能状态为 0-1 的 mCRC 成人患者，在每个 4 周周期的前 3 周内按 2:1 随机分配至瑞戈非尼 160 mg 每天一次或安慰剂组。允许修改剂量。主要终点是 OS。次要终点包括无进展生存期、客观总体反应、疾病控制率和安全性。

　　结果

　　共有 172 名中国患者被随机分组并接受治疗（瑞戈非尼n= 112，安慰剂n= 60）。瑞戈非尼与安慰剂相比，OS 显着改善（分别为8.4个月和6.2 个月；风险比 [HR] 0.56，95% CI 0.39–0.80；单侧P= 0.000632），无进展生存期也是如此（HR 0.32，95% CI 0.22–0.47；单侧P< 0.000001)。最常见的药物相关 ≥ 3 级治疗出现的不良事件（TEAE；瑞戈非尼、安慰剂）是手足皮肤反应（19%，0%）、高血压（13%、3%）、低磷血症（7%、0 %)、丙氨酸转氨酶升高 (6%, 0%) 和天冬氨酸转氨酶升高 (5%, 0%)。在分别接受瑞戈非尼和安慰剂的患者中，TEAE 导致治疗中断的比例分别为 14% 和 7%，剂量减少的比例分别为 39% 和 0%，以及剂量中断的比例分别为 64% 和 20%。

　　结论

　　这项回顾性分析表明，瑞戈非尼/瑞格非尼为中国先前接受过治疗的 mCRC 患者提供了优于安慰剂的 OS 益处。TEAE 与瑞戈非尼的安全性一致，并且可以通过治疗修改进行控制。

　　我们的研究结果表明，瑞戈非尼/瑞格非尼改善了占 CONCUR 总人口 84% 的中国患者的生存率。瑞戈非尼治疗的中国患者的中位 OS 为 8.4 个月，而安慰剂为6.2 个月（HR 0.56，95% CI 0.39–0.80；单侧P= 0.000632）。瑞戈非尼在中国患者中的 PFS 也明显优于安慰剂，疾病控制率也是如此。这些结果与大型国际 CORRECT 试验中显示的瑞戈非尼的益处一致，该试验主要包括非亚洲患者。

　　中国患者的 OS 和 PFS 分析显示，瑞戈非尼对接受过任何先前靶向治疗的患者有益。OS 获益（HR 0.72；中位 OS 7.5与6.7 个月）与 CORRECT 研究中观察到的相似（HR 0.77），其中所有患者都曾接受过贝伐珠单抗治疗，51% 的患者此前接受过抗 EGFR 治疗。当前研究中的探索性分析表明，瑞戈非尼在既往未接受过靶向治疗的患者亚组中的获益更大（HR 0.36；中位 OS 9.0与4.8 个月）比之前接受过任何靶向治疗的患者多。这表明瑞戈非尼的获益程度可能受先前治疗的影响。然而，这些通过先前靶向治疗对 OS 进行的探索性分析需要在前瞻性试验中进行确认。

　　在我们的分析中，很大一部分患者的KRAS或BRAF状态未知，因为在进行 CONCUR 研究时，检测KRAS或BRAF突变在中国并不是常见的临床实践。我们的结果表明，瑞戈非尼在所有测试的亚组中都提供了益处，包括KRAS或BRAF状态未知的患者。

　　该分析中的瑞戈非尼/瑞格非尼安全性概况与早期研究基本一致。瑞戈非尼和其他多激酶抑制剂的研究表明，与非亚洲患者相比，亚洲患者中药物相关的 HFSR 更为常见。当前分析中瑞戈非尼相关 HFSR 的发生率为 72%，高于大部分非亚洲 CORRECT 人群的相应比率 (47%)，并接近 CORRECT 日本亚人群的比率(80%)。值得注意的是，19% 的患者发生了 3 级瑞戈非尼相关 HFSR，与整体 CORRECT 人群 (17%) 的发生率相似，但低于 CORRECT 日本亚群 (28%)。虽然 HFSR 在 CONCUR 的中国患者中很常见，但它是可控的，导致只有一名患者停止治疗。

　　据报道，瑞戈非尼/瑞格非尼的肝毒性在亚洲人群中比非亚洲人群更常见。与这些发现一致，我们的结果显示，与 CORRECT 研究相比，瑞戈非尼的药物相关 ≥ 3 级胆红素升高、ALT 升高和 AST 升高的发生率更高。与非亚洲人群相比，亚洲人群中肝酶升高和 HFSR 事件发生率较高的原因尚不清楚。在 CORRECT 的分析中，未发现瑞戈非尼相关 TEAE 的发生率与体重指数或体表面积之间存在相关性。在 CORRECT 和 CONCUR 研究中对瑞戈非尼药代动力学的分析发现，亚洲和非亚洲患者之间或中国大陆和其他地理区域的患者之间，瑞戈非尼或其药理活性代谢物的暴露量没有显着差异。

　　在我们的分析中，由于 TEAE 导致的停药率很低（瑞戈非尼 14%，安慰剂 7%），与整个 CONCUR 人群的发生率相似。在中国亚组中，导致超过 1 名患者停药的仅有两个 TEAE 是胆红素升高 (n= 5) 和 ALT 升高 (n= 2)，这表明大多数 TEAE 是通过剂量调整来控制的，允许患者继续服用治疗。研究表明，常见的瑞戈非尼相关 TEAE 首先发生在初始治疗周期。这突出了在治疗过程的早期使用推荐的治疗修改以根据患者的耐受性定制剂量的重要性。此外，最近的一项随机 2 期研究 (ReDOS) 的结果表明，以低于批准的 160 毫克剂量开始使用瑞戈非尼，然后增加剂量是一种可行的个体化给药策略，可用于临床实践和可以让患者接受更长时间的治疗。我们对患者报告结果的结果表明，瑞戈非尼组和安慰剂组的生活质量和健康状况相似。

　　总之，这项事后亚组分析表明，瑞戈非尼/瑞格非尼在接受既往治疗后出现进展的中国 mCRC 患者的 OS、PFS 和疾病控制方面优于安慰剂。瑞戈非尼在中国 CONCUR 亚组中的安全性与亚洲患者中瑞戈非尼的已知安全性一致。微信扫描下方二维码了解更多：