阿西替尼(Axitinib)在健康志愿者中的群体药代动力学分析

　　阿西替尼（Axitinib）是血管内皮生长因子受体 1、2 和 3 的强效选择性第二代抑制剂，已被批准用于晚期肾细胞癌的二线治疗。该分析的目的是评估血浆药代动力学并确定协变量，这些协变量可以解释健康志愿者单剂量给药后阿西替尼处置的变异性。

　　方法：

　　分析了 10 项 I 期研究中 337 名健康志愿者的血浆浓度-时间数据，使用非线性混合效应模型 (nonmem) 来估计群体药代动力学参数并评估参数与食物、制剂、人口统计学因素、肾脏和肝脏测量值之间的关系功能和代谢基因型（UGT1A1*28和CYP2C19）。

　　结果：

　　具有一级吸收和滞后时间的两室结构模型最好地描述了阿西替尼的药代动力学。人口估计全身清除（CL），分布的中心容积（Vc ^），吸收速率常数（ķ一个）和绝对生物利用度（˚F）为17.0升ħ-1，45.3升，0.523ħ-1和46.5％之间。使用阿西替尼 IV 型时，禁食状态下的ka和F 分别增加了 207% 和 33.8%。对于 Form XLI（市售配方），F与 Form IV 相比低 15%。CL 不受所研究的任何协变量的显着影响。体重显着影响Vc，但影响在Vc估计的个体间变异性范围内。

　　结论：

　　该分析建立了一个模型，该模型充分表征了健康志愿者中阿西替尼（Axitinib）的药代动力学特征。发现Vc随体重增加。然而，预计血浆暴露量不会随着体重的变化而变化；因此不需要调整剂量。

　　该分析采用基于人群的方法，使用来自 10 项 I 期临床研究的 337 名健康志愿者的汇总数据来评估阿西替尼的血浆 PK。第二个目标是评估临床相关协变量的影响，这些协变量可以解释在健康受试者中单次口服 5 毫克阿西替尼后血浆暴露的变异性。由于其他酪氨酸激酶抑制剂之前已经报道了药物暴露与毒性和/或疗效增加之间的相关性，因此确定导致阿西替尼 PK 变异性的人口统计学、生物学和/或遗传因素至关重要。

　　阿西替尼（Axitinib）的处置的最佳特征是具有第一次子弹吸收和滞后时间的线性两室模型。从给药到第一次子弹吸收开始的滞后时间估计为 0.457 小时。CL (%IIV) 和Vc(%IIV) 估计分别为17 l h-1(52.2%) 和45.3 l (30.8%)。在整个建模过程中测试了各种协变量对 axitinibCL和Vc 的潜在影响。评估了食物和不同晶体多晶型配方对ka和F 的影响。在早期的临床试验中，阿西替尼作为晶体多晶型 IV FCIR 片剂给药。随后，发现了一种具有更有利特性的新晶体多晶型 XLI，将其评估为临床候选物并用于商业用途。群体PK结果显示，对于Form IV，与进食状态相比，禁食状态下阿西替尼的ka和F分别增加了207%和33.8%。在喂食状态下，XLI 型的F比 IV 型低 15%。在此分析中无法测试食物对 XLI 形式的影响，因为来自测量 XLI 形式的血浆 PK 的研究数据与食物相比。在进行此分析时，无法获得禁食后的数据。然而，最近，直接比较两种晶体多晶型制剂的食物效应研究结果表明，XLI 型的食物效应没有临床意义。因此，建议阿西替尼可以在有或没有食物的情况下服用。

　　在模型中包含上述影响后，发现体重显着影响 axitinibVc。然而，基于体重的预测变化小于Vc的估计 IIV 30.8%。此外，体重对Vc的影响略微转化为改变的Cmax，但不会转化为整体血浆暴露。总之，这些数据表明不需要根据体重调整阿西替尼的剂量。没有研究其他协变量，包括人口统计学因素，如年龄、性别、种族、肾功能 (CLcr) 和肝功能 (AST、ALT 或胆红素) 和代谢基因型以及推断的表型。发现 UGT1A1*28和CYP2C19分别）显着影响阿西替尼的处置。值得注意的是，当来自年轻健康志愿者的阿西替尼 PK 数据扩展到包括来自晚期肾细胞癌患者的额外数据时，发现 60 岁以上和日本种族与 CL 降低约 20% 相关。然而，它们一起占 CL 的 <5%。此外，模拟显示>60 岁体重较轻的日本人和<60 岁体重较重的非日本人的浓度分布之间存在大量重叠。因此，不建议根据年龄或种族调整剂量。

　　阿西替尼群体模型的一个显着特征是 CL 的 IIV 为 52.5%，Vc为 30.8%，口服和静脉给药的受试者内变异性（残留标准偏差）分别为 50.9% 和 34.2%。阿西替尼 PK 中这种 IIV 的确切原因尚待阐明。然而，由于阿西替尼主要由 CYP3A4/5 代谢，因此推测变异的主要来源可能仍是肝和肠中 CYP3A4/5 表达和/或活性的差异（10 至 40 倍的表达变异） CYP3A4/5 已在健康受试者中报告。由于阿西替尼是一种低提取药物，阿西替尼的代谢清除可能对不同水平的肝和肠代谢酶特别敏感。另一种可能的解释是受试者之间阿西替尼血浆结合的变异性。关于高残留（受试者内）变异性，阿西替尼的溶出度和随后的胃肠道吸收的差异可能是一个促成因素。由于阿西替尼的溶解度取决于 pH 值，溶解度随着 pH 值的增加而下降，胃和十二指肠 pH 值的变化可能导致阿西替尼的不同溶出度。与阿西替尼PK观察到的被检体内是与所报道的在这个类的其他批准的口服给药制剂，如舒尼替尼，帕唑帕尼和索拉非尼可比。

　　在健康志愿者中进行的这一群体 PK 分析是癌症患者阿西替尼（Axitinib）剂量反应评估总体策略的第一步。该分析是使用来自健康志愿者的汇总数据进行的，只是因为它们提供了对子弹中药物处置的最清晰评估，以避免癌症患者中常见的混杂因素，例如终末期器官功能受损、基础疾病或同时服用药物治疗的患者。可能影响阿西替尼代谢的合并症。该分析开发了一种结构 PK 模型，该模型充分表征了阿西替尼在受控人群中的分布，并将有助于评估癌症患者的人群 PK 分析。微信扫描下方二维码了解更多：