英立达/阿西替尼对比安慰剂作为肾细胞癌的辅助治疗

　　ATLAS 试验在肾切除术后有复发风险的局部肾细胞癌 (RCC) 患者中比较了英立达/阿西替尼与安慰剂。

　　患者和方法

　　在 III 期、随机、双盲试验中，患者有 >50% 的透明细胞 RCC，接受了肾切除术，并且没有肉眼可见的残留或转移性疾病的证据 [独立审查委员会 (IRC) 确认]。意向治疗人群包括所有随机分组的患者 [≥pT2 和/或 N+，任何 Fuhrman 分级 (FG)，东部肿瘤合作组状态 0/1]。患者（按风险组/国家分层）接受（1:1）口服每天两次阿西替尼 5mg 或安慰剂，持续 ≤3 年，至少 1 年，除非复发、发生第二原发恶性肿瘤、显着毒性或撤回同意书.主要终点是每个 IRC 的无病生存期 (DFS)。在最高风险亚群（pT3、FG ≥ 3 或 pT4 和/或 N+、任何 T、任何 FG）中进行了预先指定的 DFS 分析。

　　结果

　　从 2012 年 5 月 8 日到 2016 年 7 月 1 日，共有 724 名患者（363 名与 361 名，阿西替尼与安慰剂）随机分组。由于在 203 次 DFS 事件的预先计划的中期分析中无效，该试验停止。每个 IRC 的 DFS 没有显着差异 [风险比 (HR) = 0.870；95% 置信区间 (CI)：0.660–1.147；P = 0.3211）。在风险最高的亚群中，每位研究者 (0.641；0.468–0.879；P = 0.0051) 和 IRC (0.735；0.525) 观察到 DFS 事件风险 (HR；95% CI) 降低 36% 和 27%–1.028；P = 0.0704），分别。总体生存数据不成熟。类似的不良事件（AE；99% 与 92%）和严重 AE（19% 与 14%），但阿西替尼与安慰剂相比，报告了更多的 3/4 级 AE（61% 与 30%）。

　　结论

　　ATLAS 未达到其主要终点；然而，在最高风险亚群中观察到每位研究者的 DFS 有所改善。没有报告新的安全信号。

　　由于在预先计划的中期分析中无效，ATLAS 被停止；ITT 人群中每个 IRC 评估的 DFS 没有显着差异。在 S-TRAC 试验中，肾切除术后肿瘤复发风险高（≥T3 和/或 N+）的透明细胞 RCC 患者与舒尼替尼相比，每个 IRC 的 DFS 显着更长。ATLAS 是在 S-TRAC 结果公布之前设计和启动的；因此，它包括复发风险较低的患者。然而，对 RCC 复发风险类别进行了预先指定的亚组分析，在最高风险亚群中，IRC 和研究者评估均发现 DFS 事件风险降低。总之，这些结果支持 RCC 复发风险最高的患者受益于辅助治疗。

　　与 S-TRAC 不同的是，试验 ASSURE、PROTECT和其他 RCC 辅助治疗试验并不成功。在比较结果时，必须考虑辅助试验之间的主要差异。ASSURE 在 PROTECT、S-TRAC 和 ATLAS 中纳入了任何组织学亚型 RCC 患者与透明细胞 RCC 患者。ASSURE 纳入了更高比例的≥T1b 肿瘤患者，而 ATLAS 和 PROTECT 中的大多数患者具有≥pT3 肿瘤，并且 S-TRAC 入选仅限于≥pT3 肿瘤，即被认为具有最高复发风险的患者。此外，ATLAS 和 PROTECT 使用 TNM 和 FG 风险标准与 ASSURE 和 S-TRAC 的修改后的加州大学洛杉矶分校综合分期系统风险标准。这些差异突出表明需要对“复发风险”进行更标准化的定义，并利用那些结合分子特征的定义，例如 ClearCode34 和 16 基因复发评分。

　　这些辅助 RCC 试验的其他重要方面是起始剂量、药物暴露和剂量维持。与 AXIS 中转移性 RCC 患者 (27%) 相比，辅助 RCC 中 ATLAS (56%) 中的 AE 导致阿西替尼剂量减少的次数更多；然而，两项试验之间因 AE 导致阿西替尼剂量中断的次数相似（51% 对 55%）。舒尼替尼/索拉非尼 (ASSURE) 和帕唑帕尼 (PROTECT) 的起始剂量在试验中期减少。此外，在 ASSURE 中允许将舒尼替尼的剂量减少至 25 mg，而在 S-TRAC 中则为 37.5 mg；因此，S-TRAC 患者的舒尼替尼累积剂量中位数更高。PROTECT 中暴露量和疗效之间的关系很明显，其中接受帕唑帕尼 800 毫克/天治疗的患者与 600 毫克/天治疗相比，DFS 风险降低更大：31% 对 14%。最近对 PROTECT 的分析表明，帕唑帕尼暴露（C谷），而不是处方剂量，对于改善辅助 RCC 的 DFS 至关重要，即具有较高帕唑帕尼C谷的患者从辅助帕唑帕尼治疗中获得更多临床益处。在转移性 RCC 环境中，帕唑帕尼和舒尼替尼证明了增加暴露量和改善临床结果之间的关系。未在 ATLAS、S-TRAC 或 ASSURE 中进行药代动力学分析；然而，辅助治疗的潜在益处是否由药效学益处、药代动力学测量的药物暴露和/或剂量驱动尚未解决。鉴于英立达/阿西替尼的独特给药方案，允许向上和向下滴定剂量，有必要进一步探索剂量参数作为 DFS 的决定因素。

　　在当前的 ATLAS 试验中，与安慰剂相比，英立达/阿西替尼组报告了更多的 AE、严重 AE、3/4 级 AE 和因 AE 停药。然而，AE 主要通过剂量减少和中断来管理。ATLAS 试验由 73% 的亚洲患者组成，与阿西替尼在亚洲转移性 RCC 患者中的其他研究一样 ，AE 的类型相似，但发生率与非亚洲患者略有不同。进一步的潜在分析包括评估亚洲患者与本试验中其他组相比的结果和毒性。总体而言，接受阿西替尼治疗的患者中有 23% 因 AE 停止治疗，最常见的原因是高血压、蛋白尿和手足综合征。相比之下，28% 接受舒尼替尼 (S-TRAC) 治疗的患者因 AE 中断治疗，接受舒尼替尼治疗的患者为44%，接受索拉非尼 (ASSURE)的患者为45%，接受帕唑帕尼 600 mg/治疗的患者为35%天和 39%，800 毫克/天（保护）。ATLAS 中阿西替尼的安全性与之前的试验一致，未检测到新的安全性信号。

　　由于预先计划的中期分析无效，ATLAS 试验被终止。每个 IRC 的 DFS 没有显着差异。探索了基于风险组的亚组结果，其中在复发性 RCC 风险最高的亚群中观察到事件风险降低，但在低风险亚群中未观察到。在接受英立达/阿西替尼辅助治疗的复发性 RCC 高风险患者中，没有观察到新的安全性信号。微信扫描下方二维码了解更多：