阿西替尼/阿昔替尼在晚期甲状腺癌患者中的试验

　　阿西替尼/阿昔替尼是一种有效的选择性血管内皮生长因子受体的第二代抑制剂，在 II 期研究中显示出对晚期甲状腺癌的活性。我们报告了研究中更新的总生存期和药代动力学/药效学 (PK/PD) 分析。

　　方法

　　任何组织学的晚期甲状腺癌患者 (N= 60) 碘 131 (131I) 未能控制疾病或131I 不适合治疗，每天两次给予阿西替尼 5 mg。评估了客观缓解率（主要终点）、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期、安全性和 PK/PD 关系。

　　结果

　　客观反应率为 38 % [23 部分反应；95 % 置信区间 (CI) 26-52]，18 名 (30 %) 患者病情稳定持续 16 周以上。反应发生在所有组织学亚型中。中位随访 34 个月（95 % CI 32-37），中位总生存期为 35 个月（95 % CI 19-不可估计），中位无进展生存期为 15 个月（95 % CI 10-20），中位反应持续时间为 21 个月（95 % CI 13-46）。最常见的 3/4 级治疗相关不良事件包括高血压 (13 %)、蛋白尿 (8 %)、腹泻 (7 %)、体重减轻 (7 %) 和疲劳 (5 %)。PK/PD 分析揭示了随着阿西替尼血浆暴露量的增加，肿瘤体积缩小和反应概率更大的趋势。

　　结论

　　阿西替尼/阿昔替尼在晚期甲状腺癌的各种组织学亚型患者中表现出活性和耐受性，表现出持久的反应和较长的总生存期。阿西替尼可用于治疗晚期甲状腺癌。

　　据报道，在晚期甲状腺癌患者中，阿昔替尼 5 mg 每天两次的 ORR 为 38 %，中位反应持续时间为 21 个月。尽管样本量太小无法进行明确评估，但滤泡组织学似乎对阿西替尼最敏感。另有 18 名 (30 %) 患者出现了协议定义的持续≥16 周的稳定疾病；然而，其中 17 名患者病情稳定，持续时间≥30 周。这些转化为 15 个月的中位 PFS 和 35 个月的中位 OS。阿西替尼在131I 难治性晚期甲状腺癌患者 (N= 52) 中的另一项 II 期试验结果表明，ORR 为 35%，中位 PFS 为 16.1 个月，中位 OS 为 27.2 个月 。这两项试验一致证明阿西替尼在治疗晚期甲状腺癌方面具有活性。

　　由于在参加本试验之前不需要记录的疾病进展，鉴于转移性甲状腺癌的自然史，PFS 和 OS 数据可能难以解释。现在已经在晚期甲状腺癌患者中进行了几项评估 VEGFR TKI 的随机安慰剂对照 III 期试验。在这些试验中，接受安慰剂的患者在研究开始时有或无疾病进展的甲状腺髓样癌 (MTC) 的中位 PFS 分别为 4 个月和 19.3 个月。同样，接受安慰剂的进行性分化型甲状腺癌 (DTC) 患者的中位 PFS 为 5.8 个月。在一项随机安慰剂对照 II 期试验中，73 名接受安慰剂的 DTC 患者中有 16 名 (22 %) 在 12 个月内病情稳定 。虽然这些安慰剂对照试验没有报告中位 OS，但生存分析可能会因与积极治疗的交叉而混淆。几项单臂 II 期试验评估了 VEGFR TKI用于治疗晚期甲状腺癌（在线资源 1 中总结）。只有少数试验报告了索拉非尼治疗患者的中位 OS：在未接受过化疗或先前接受过化疗的非进展性甲状腺乳头状癌中分别为 23 和 38 个月，在进行性 DTC 中为 35 个月。

　　美国国家综合癌症网络 2013 年临床实践指南建议考虑使用小分子激酶抑制剂进行全身治疗，用于临床进展或有症状的转移性131I 难治性 DTC。此外，欧洲肿瘤内科学会 2012 年临床实践指南建议将 TKI 用于转移性 DTC 患者的临床试验。当前研究的结果表明，阿西替尼可能是进行性或有症状的131I 难治性晚期 DTC的潜在治疗选择。在长期随访中，阿西替尼的 AE 特征与之前报告的结果相似，从而证实阿西替尼耐受性良好，毒性可控。

　　此处报告的结果表明，在 VEGF 增加最大和 sVEGFR2 减少的患者中，客观反应的可能性增加；然而，由于观察到的反应者比例和 VEGF/sVEGFR2 四分位数变化有相当大的重叠，这些可能不是预测对阿西替尼反应的最佳生物标志物。之前的一项研究还表明，莫特塞尼开始后 sVEGFR2 水平的变化可能预测转移性 DTC 或 MTC 患者的反应。在目前的研究中，阿西替尼 AUCss-cycle1较高的患者是一种固有的阿西替尼暴露量度，与基线相比，肿瘤大小、PR 概率和中位 VEGF 增加幅度更大，sVEGFR 减少幅度更大。在转移性 RCC 患者中，更多的阿西替尼/阿昔替尼暴露也与更高的 ORR 和更长的 PFS 和 OS。其他研究人员对甲状腺癌患者进行了 PK/PD 分析。例如，莫特塞尼 AUCss是比剂量更好的反应预测指标。此外，在第一个治疗周期中帕唑帕尼的最大血浆浓度与肿瘤大小的最大变化相关，并且在达到反应的患者中显着更高。

　　总之，阿西替尼/阿昔替尼似乎在晚期甲状腺癌的各种组织学亚型中具有活性，其 ORR 高、中位反应持续时间长、PFS 和 OS 都证明了这一点。招募了有限数量的间变性组织学患者 (n= 2)，因此不可能在该亚型中得出明确的结论。阿西替尼还表现出总体良好的安全性。此外，更多的阿西替尼暴露与生物标志物的有利差异和肿瘤大小的减小有关。PK/PD 分析表明，阿西替尼暴露量较高的患者更有可能达到 PR，从而为耐受每天 2 次 5 mg 起始剂量且血压不升高的患者增加剂量提供了进一步的理由。总体而言，这些数据表明阿西替尼可能有助于治疗131I 难治性晚期甲状腺癌，基于耐受性和血压评估的个体化剂量滴定是必要的。需要更大规模的随机试验来确认阿西替尼/阿昔替尼在治疗晚期甲状腺癌中的作用。微信扫描下方二维码了解更多：