尼达尼布(nintedanib)对肺纤维化模型微血管结构的影响

　　尼达尼布（nintedanib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于治疗特发性肺纤维化，具有抗纤维化、抗炎和抗血管生成活性。我们探讨了尼达尼布对肺纤维化模型中微血管结构的影响。通过气管内博来霉素 (0.5 mg/kg) 在 C57Bl/6 小鼠中诱导肺纤维化。尼达尼布在肺部病理发生后开始使用（50 mg/kg，每天两次，口服）。通过体积评估进行微计算机断层扫描。静态肺顺应性和用力肺活量通过有创测量确定。小鼠接受支气管肺泡灌洗和组织学分析，或用铸塑树脂灌注。微血管腐蚀铸件通过扫描电子显微镜和同步辐射断层显微术成像，并通过形态计量学进行量化。博来霉素给药导致显微计算机断层扫描检测到的肺部高密度区域显着增加，尼达尼布显着减弱了这一点。尼达尼布显着减少了肺纤维化和血管增殖，使扭曲的微血管结构正常化，并且与肺功能和炎症的改善趋势相关。尼达尼布显着改善了肺微血管结构，其效果优于尼达尼布对肺功能和炎症的影响。这些发现揭示了 nintedanib 的潜在新作用模式，可能有助于其在特发性肺纤维化中的疗效。这被尼达尼布显着减弱。尼达尼布显着减少了肺纤维化和血管增殖，使扭曲的微血管结构正常化，并且与肺功能和炎症的改善趋势相关。尼达尼布显着改善了肺微血管结构，其效果优于尼达尼布对肺功能和炎症的影响。

　　本研究与血管生成和纤维化的常规参数相比，研究了酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布对肺纤维化动物模型中血管生成的三维形态发生证据的影响。

　　首先，尼达尼布治疗导致肺功能改善和 BALF 中炎症细胞减少的趋势。其次，通过 lCT 和组织病理学 Ashcroft 评分评估的肺组织密度被 nintedanib 显着改善，与增殖活性的降低一致。第三，尼达尼布对微血管结构、增加血管间距离和减小血管直径有积极影响。使用 SRXTM 获得的数据表明在亚微米水平的肺泡组织新肺泡形成中发芽和肠套叠血管生成的作用。最后，超微结构分析显示，使用尼达尼布后，胶原束体积减少，活化巨噬细胞和 2 型细胞增加。

　　肺参数的功能测试显示，尼达尼布有更好结果的趋势。临床试验证实，尼达尼布通过显着降低 FVC 的下降来减缓 IPF 患者的疾病进展。本研究中观察到的尼达尼布的有限效果可能是由研究设计解释的，相对较短的治疗持续时间和早期组织采集限制了肺泡修复的时间。博来霉素动物模型的主要实验局限性在于，博来霉素仅引起由自由基和促炎细胞因子的过度产生引发的炎症反应，纤维化的发展仍然部分可逆。

　　我们对 BALF 的分析显示，博莱霉素治疗的动物中单核细胞和淋巴细胞的数量增加，而尼达尼布减少了这些细胞的数量。巨噬细胞通过促进炎症和血管生成而成为纤维生成的关键驱动因素，最近的证据表明，活化的巨噬细胞在 IPF 急性加重中发挥作用。我们最近在补偿性肺再生中的流式细胞术数据证实了巨噬细胞和局部肺泡 II 型细胞在新肺泡形成和新血管形成中对肺泡生长的积极贡献。

　　尼达尼布是 VEGF 受体、FGF 受体和 PDGF 受体的有效抑制剂，它们在肺纤维化中触发促血管生成信号。在本研究中，尼达尼布治疗几乎使血管结构正常化，并恢复了纤维化肺中的肺泡篮结构。这一结构修复的发现与小鼠和 IPF 患者肺功能的改善一致 。在临床试验中，尼达尼布降低了 FVC 的下降，而与基线时肺功能损害的严重程度无关。

　　总之，这项研究提供了第一个证据，证明尼达尼布（nintedanib）的抗血管生成活性可以恢复肺纤维化中肺结构的完整性。我们的研究结果表明，肺纤维化和新血管生成在肺纤维化的进展中相互作用。尼达尼布可能会干扰肺纤维化的这些关键发病机制，显着改善肺功能并使微血管结构正常化。需要进一步的工作来阐明微血管结构的结构适应性与使用 SRXTM 肺纤维化炎症之间的动态毛细血管 - 肺泡相互作用。微信扫描下方二维码了解更多：