尼达尼布(Ofev)在肝受损受试者中的药代动力学

　　尼达尼布（Ofev）是一种酪氨酸激酶的细胞内抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌和特发性肺纤维化 (IPF)。这项 1 期开放标签研究调查了轻度和中度肝损伤对单次 100 毫克剂量口服给药后尼达尼布的药代动力学 (PK)、安全性和耐受性的影响。分类为 Child-Pugh A（轻度肝损害）或 Child-Pugh B（中度肝损害）的肝损害受试者符合条件。对照组包括健康匹配的受试者。主要终点是 Cmax和 AUC0–∞尼达尼布。33 名受试者接受了尼达尼布（Child-Pugh A 和 Child-Pugh B 组各 8 名，对照组 17 名）。Child-Pugh A 或 B 组与健康受试者之间尼达尼布的血浆浓度-时间曲线形状相似。与健康受试者相比，Child-Pugh A 受试者的尼达尼布暴露量高出约 2 倍，Child-Pugh B 受试者的尼达尼布暴露量高出约 8 倍。3 名 Child-Pugh B 受试者 (37.5%)、无 Child-Pugh A 受试者和 3 名健康受试者 (17.6%) 报告了不良事件。总之，Child-Pugh A 和 B 受试者的尼达尼布暴露量高于匹配的健康受试者。单剂量尼达尼布 100 mg 在肝功能损害受试者中具有可接受的安全性和耐受性特征。

　　在这项研究中，单剂量尼达尼布 100 mg 后，轻度或中度肝功能损害受试者与健康受试者的尼达尼布血浆浓度-时间曲线形状相似，但儿童患者中尼达尼布的暴露量高出约 2 倍。 Pugh A 受试者和 Child-Pugh B 受试者比匹配的健康对照组高约 8 倍。各组中尼达尼布的蛋白质结合分数 > 99%。PK 观察表明，尼达尼布（Ofev）在肝受损受试者中的生物利用度分数增加（即，肝受损受试者的暴露量高于健康受试者，血浆浓度-时间曲线相当）。这与尼达尼布是一种首过代谢高的高清除率药物相一致。尼达尼布的肾脏清除率不受肝脏清除受损的影响。正如对尼达尼布所观察到的那样，代谢物 BIBF 1202 和 BIBF 1202 葡糖苷酸的Cmax和 AUC0–∞表明随着肝损伤的加重暴露增加。BIBF 1202 的肝损伤对暴露的影响更明显，但 BIBF 1202 葡糖苷酸的影响不如尼达尼布。这可以解释为首过代谢和尼达尼布（通过酯裂解代谢）、BIBF 1202（通过葡糖醛酸化代谢）和 BIBF 1202 葡糖苷酸（粪便排泄）的不同代谢途径的结果，因为肝损伤可能主要干扰葡萄糖醛酸化过程。

　　本研究的设计符合有关肝功能损害患者 PK 研究的监管指南，建议在肝功能损害可能显着改变药物和/或其活性代谢物的 PK 时进行 PK 研究，以及可能需要调整剂量以确保药物在这些患者中的有效性和安全性。当药物及其活性代谢物表现出线性且与时间无关的药代动力学时，单剂量研究就足够了。在这种情况下，使用 Child-Pugh 分类法对肝损伤进行分类是合适的。在这项研究中，出于耐受性原因，使用了 100 毫克的单剂量；然而，由于尼达尼布在剂量和时间方面的线性 PK 特性，PK 结果可转移到多剂量的尼达尼布。在所有组中，尼达尼布 100 毫克的单剂量耐受性良好。

　　除了这项专门的研究外，还收集了有关尼达尼布（Ofev）在肝功能损害患者中的 PK 的支持性数据，作为肿瘤学和 IPF 临床开发计划的一部分。尽管肝功能损害的分类存在一些差异，但尼达尼布在轻度肝功能损害个体中的 PK 数据在数据集之间保持一致。本研究的 PK 数据与亚洲（n = 39；NCT00987935）和欧洲（n = 32；NCT01004003）开放标签尼达尼布的 2 期 1 期剂量递增研究一致，在肝功能受损和晚期肝细胞癌 (HCC) 患者，其中尼达尼布被迅速吸收，最大血浆浓度在给药后约 2-3 小时达到，至少是双相处置动力学（BI，存档数据）。这些研究中的患者根据基线时的 ALT、AST 和 Child-Pugh 评分进行分层：I 组包括 ALT 和 AST ≤ 2 × ULN 和 Child-Pugh 评分 5-6 的患者，而 II 组包括 ALT 患者或 AST > 2 至 ≤ 5 × ULN 或 Child-Pugh 评分 7。选择第 II 组标准，以便该组可以包括 Child-Pugh A 或 B 患者。II 组招募的大多数患者是 Child-Pugh A。在两项研究中，与 I 组相比，II 组患者的尼达尼布暴露量高约 2 倍（BI，存档数据）。在晚期 HCC 和肝功能受损患者中观察到尼达尼布暴露量高 1.6 至 1.7 倍（BI，存档数据）。

　　进行了两个群体 PK 分析以表征 nintedanib 的 PK 并评估内在和外在患者因素对尼达尼布 PK 的影响（BI，存档数据）。一项分析包括 849 名 NSCLC 患者和 342 名 IPF 患者；第二个包括 933 名 IPF 患者。这些患者没有可用的 Child-Pugh 分类。因此，在这两项分析中，如果 AST 或 ALT 或胆红素水平 > ULN，但在治疗开始时 AST 和 ALT ≤10 × ULN 且胆红素≤ 1.5 × ULN，则患者被定义为轻度肝功能损害。第一次分析中轻度肝功能损害的患者人数为 116 人，第二次分析中为 44 人。尼达尼布暴露量增加至 1 的趋势。与肝功能正常的患者相比，轻度肝损伤患者的肝功能损害增加了 4 倍。由于缺少有关潜在肝病的信息，不可能对由转氨酶或胆红素升高定义的肝损伤对尼达尼布暴露量的影响进行有力评估。

　　对于中度或重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）的患者，不推荐使用尼达尼布（Ofev）治疗。对于轻度肝功能损害 (Child-Pugh A) 和 NSCLC 患者，不建议调整尼达尼布的起始剂量，但对于 IPF 和轻度肝功能损害 (Child-Pugh A) 患者，建议调整尼达尼布的起始剂量) 是 100 毫克，每天两次。当前研究的关键数据包含在欧盟和美国最新的尼达尼布处方信息中。

　　总之，这项专门的研究提供了关于尼达尼布（Ofev）在轻度或中度肝功能损害患者中的 PK 的最可靠数据。在轻度和中度肝功能损害的受试者（Child-Pugh A 和 B）中，两组中单剂量尼达尼布 100 mg 的暴露量高于匹配的健康受试者。尼达尼布在肝受损受试者中具有可接受的安全性和耐受性特征。尚未在重度肝功能损害（Child-Pugh C）患者中研究尼达尼布的 PK。微信扫描下方二维码了解更多：