乐伐替尼/仑伐替尼对复发性甲状腺乳头状癌的长期疗效

　　酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 的出现改变了 RAI 难治性、不可切除的复发性分化型甲状腺癌 (DTC) 的治疗，该癌以前采用多学科疗法进行治疗。在这里，我们描述了一名 64 岁女性的病例，她接受了甲状腺全切除术和气管切除术，术后 3 个月和 11 个月，颈部肿瘤复发，多发肺和骨转移。多模式疗法、RI (I-131)、EBRT 和基于紫杉烷的化疗无效，索拉非尼作为 TKI 开始。然而，由于疾病进展，9个月后索拉非尼被乐伐替尼/仑伐替尼取代。乐伐替尼的作用持续了1年9个月多，患者存活良好。治疗期间突然出现气管针孔瘘，暂时停用乐伐替尼自然治愈。

　　结论：即使在多模式治疗无效的情况下，乐伐替尼/仑伐替尼也被建议作为 RAI 难治性复发性 DTC 的替代治疗选择，患者有机会获得成功控制。

　　局部晚期DTC的治疗原则是手术达到R0（无残留癌）。在这种情况下，毫无疑问，初始治疗应该是手术，包括气管切除和重建。手术后出现侵袭性局部复发和远处转移，作为此类病例的标准治疗，给予单剂量 100 mCi 放射性碘治疗，诊断扫描阴性；因此，代替进一步的放射性碘治疗，EBRT主要用于镇痛目的，其次是联合全身化疗。由于缺乏 RAI 摄取会导致不良预后，因此 EBRT 和全身化疗可能是有效的选择。在我们的案例中，使用多西他赛是因为之前建议使用它的有效性，而且实际上是一年有效；它控制了颈部的局部复发，但肺转移明显恶化。当时，由于没有 TKI，没有进一步的治疗；因此，可能会推荐临终关怀。

　　索拉非尼随后上市。然而，由于疾病进展，它被终止了。乐伐替尼随后变得可用并被用作下一条治疗线。III 期 SELECT 研究记录了与接受安慰剂治疗的患者相比，接受乐伐替尼治疗的患者的中位 PFS 显着改善（18.3 个月与 3.6 个月；HR，0.21；99% CI，0.14–0.31；p < 0.001）。与其他 TKI 相比，乐伐替尼非常有效，因为它具有抑制 FGFR1-4 的效力，为阻断对 VEGF/VEGFR 抑制剂的耐药机制提供了潜在机会。

　　乐伐替尼/仑伐替尼还通过抑制 RET 对肿瘤细胞增殖的控制产生直接致癌作用，并通过阻断 FGFR 对肿瘤微环境产生影响。SELECT 研究包括先前的抗 VEGF TKI 治疗（索拉非尼，77%；舒尼替尼，9%；帕唑帕尼，5%；和其他，9%），与 DECISION 研究不同，这些治疗是有效的 。事实上，我们没有关于分子生物学方法的数据，包括病理标本的蛋白质印迹分析或该患者的新一代测序数据。尽管如此，我们还是选择了乐伐替尼作为一种有效的药物。据报道，由于遗传背景，药物疗效应该没有差异，并且乐伐替尼是最后一个可用的 TKI，而不是索拉非尼。在这种情况下，乐伐替尼在索拉非尼失败后有效。据我们所知，这是转移性、RAI 难治性、不可切除的复发性 DTC 的第一份报告，其中可能的多模式治疗和其他 TKI 无效，尽管有报告表明乐伐替尼作为甲状腺癌四线 TKI 的有效性。

　　据报道，为了有效使用 TKI，我们的研究所法规在引入 TKI 方面非常重要和有效。由于我们遵守这些规定，乐伐替尼的使用一直维持很长时间，并导致肿瘤缩小。

　　相比之下，乐伐替尼/仑伐替尼导致接近吻合的气管瘘形成。EBRT 病史被认为会增加瘘管的风险。在我们的案例中，尽管有一些关于乐伐替尼引起瘘管延迟愈合的报道，乐伐替尼在停用乐伐替尼后立即闭合，乐伐替尼对酪氨酸激酶受体的 FGFR 家族具有活性。停止使用乐伐替尼可能会逆转组织的延迟愈合。

　　由于患者患有糖尿病肾病，控制糖尿病除了营养疗法外——需要停用乐伐替尼，导致肿瘤复发。因此，建议在此类患者中，TKI不会杀死恶性细胞，而只是稳定它们，并且应给予TKI直至肿瘤复发。

　　只有在获益大于风险时才应考虑使用 TKI 的时机，但由于我们通常无法预测不良事件，因此患者的要求可能也很重要。不过，也需要强调的是，在治疗过程中，乐伐替尼/仑伐替尼非常有效，尽管有两次停药和随后恢复的情况，这表明即使停药也可以通过间歇用药来恢复效果。

　　乐伐替尼/仑伐替尼失败后可能的未来治疗策略将在下面讨论。首先，乐伐替尼和索拉非尼是日本仅有的 TKI；因此，应该增加已经减少的乐伐替尼剂量以证明其有效性，因为 Morelli 和 Puxeddu之前曾报道增加乐伐替尼剂量可以控制疾病。其次，由于一些 BRAF 或 MEK 抑制剂的疗效已被报道，它们也可能在不久的将来上市。最后，免疫疗法是另一种选择：纳武单抗加伊匹木单抗或 WT1疫苗可能很有希望。

　　据我们所知，这是复发性 PTC 的首个病例报告，由于疾病侵袭性，可能的多模式治疗最终无效（PD），并且有希望的 TKI 乐伐替尼/仑伐替尼在很长一段时间内（超过 1 年和 9个月）。此外，还需要注意的是，本例肿瘤侵犯气管穿孔，可通过暂时停药治愈，之后通过妥善处理不良事件或并发症，维持用药。 .微信扫描下方二维码了解更多：