乐伐替尼(lenvatinib)单药作为不可切除胆道癌二线治疗的研究

　　胆道癌 (BTC) 预后不良，缺乏标准化的二线治疗。血管内皮生长因子 (VEGF)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 4 和血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 在 BTC 中高度表达。因此，乐伐替尼（lenvatinib）被评估用于 BTC 的二线治疗。

　　方法

　　在这项单臂、多中心、开放标签、2 期研究中，BTC 患者以 28 天为周期，每天口服 24 毫克乐伐替尼。主要终点是客观反应率（ORR）。次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、12 周时的 PFS 率、疾病控制率、临床获益率、安全性和药代动力学特征。

　　结果

　　26名日本患者入组并接受治疗；3 根据研究者评估和独立成像审查 (IIR) 得到确认的部分缓解；ORR 为 11.5%（90% 置信区间 [CI]：3.2–27.2）。每次研究者评估的中位 PFS 为 3.19 个月（95% CI：2.79-7.23），每次 IIR 为 1.64 个月（95% CI：1.41-3.19）。中位 OS 为 7.35 个月（95% CI：4.50–11.27）。21 名患者 (80.8%) 发生了≥3 级治疗出现的不良事件 (TEAE)，包括高血压 (n = 10 [38.5%])、蛋白尿 (n = 3 [11.5%])、掌跖红斑感觉异常 (n = 3 [11.5%]）、食欲下降（n = 3 [11.5%]）和贫血（n = 3 [11.5%]）。在治疗开始和最后一次给药后 30 天之间，由于 TEAE 发生了 2 例死亡，但都认为与治疗无关。

　　结论

　　乐伐替尼（lenvatinib）在 BTC 中显示出抗肿瘤活性，具有可耐受的安全性，应进一步评估作为这一难以治疗人群的潜在二线疗法。

　　在这里，我们报告了一项 2 期研究的结果，该研究评估了乐伐替尼（lenvatinib）作为基于吉西他滨治疗失败的 BTC 患者的二线治疗选择。每个研究者评估和每个 IIR 的 ORR 为 11.5%（90% CI：3.2-27.2）。在研究者评估 (n = 19) 和 IIR (n = 9）。这可能是因为评审员对基于 RECIST 1.1 版标准的响应的不同看法。由于在确定疾病进展与稳定时考虑了许多因素，包括靶病变和非靶病变的变化，以及总体肿瘤负荷，因此个别审阅者可能会以不同的方式评估反应。乐伐替尼（lenvatinib）表现出抗肿瘤活性，中位 OS 为 7.35 个月（95% CI：4.50-11.27），中位 PFS（根据研究者评估）为 3.19 个月（95% CI：2.79-7.23）（对比每 IIR 1.64 个月；95% CI：1.41–3.19）。

　　最近的研究对其他二线治疗方案进行了调查：一项 3 期研究 (NCT01926236) 表明，由奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶组成的改良 FOLFOX (mFOLFOX) 化疗方案应被视为晚期/转移性 BTC 的默认二线治疗方案。这项研究评估了主动症状控制 (ASC) 与 ASC 加 mFOLFOX 的结果，并在 ASCO 2019 上发表。 ASCO 报告报告中位 OS 为 6.2 个月，中位 PFS 为 4.0 个月，ORR 为 5%， ASC 加 mFOLFOX 臂的 DCR 为 33%。A 统计显着 (P = 0.031) 并且在接受 ASC 加 mFOLFOX 治疗的患者与单独接受 ASC 治疗的患者中观察到 OS 有临床意义的改善。另一种化疗方案 FOLFIRINOX 在接受顺铂和吉西他滨治疗后疾病进展的 BTC 患者的 2 期试验中证明了其疗效：中位 PFS 和 OS 分别为 6.2 和 10.7 个月。此外，Abou-Alfa 等人在晚期胆管癌（主要是肝内）和异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 患者中评估 ivosidenib 与安慰剂) 基因突变。值得注意的是，这个人群与我们的研究不同，我们的研究招募了不考虑特定基因突变的患者。该 3 期研究允许从安慰剂交叉到 ivosidenib，报告了胆管癌分子靶向治疗的首个阳性 PFS 数据。ivosidenib 和安慰剂组的中位 PFS 分别为 2.7 个月和 1.4 个月（风险比 0.37；95% CI：0.25–0.54；P < 0.001）。与安慰剂相比，ivosidenib 组的中位 OS 更长（10.8 个月与 9.7 个月），但这些结果并不显着（P = 0.06）。

　　在 43 名转移性 BTC 患者中，瑞戈非尼作为二线治疗的 2 期研究显示出良好的结果，11% (n = 5) 的患者实现了部分缓解，中位 PFS 为 15.6 周（90% CI：12.9-24.7 周），大约是 3.9 个月。在 转移性 BTC 的2 期研究 (n= 56) 中，舒尼替尼作为二线治疗显示出边际疗效，中位进展时间为 1.7 个月（95% CI：1.0-2.4），ORR 为 8.9%。最后，索拉非尼在不可切除或转移性胆囊癌和胆管癌患者中的 2 期研究表明，中位 PFS 为 3 个月（95% CI：2-4），但由于未能达到主要目标（ORR 为 20 %) 。然而，一项针对晚期肝内胆管癌患者的索拉非尼与最佳支持治疗的初步研究表明，索拉非尼具有抗肿瘤活性，中位 PFS 为 3.2 个月（95% CI：2.4-4.1），中位 OS 为 5.7 个月（95% CI：3.7） –8.5)。

　　除了直接的抗肿瘤活性外，乐伐替尼还具有免疫调节活性。研究表明，乐伐替尼通过减少肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的数量和增加产生干扰素-γ 和颗粒酶-B 的 CD8+ T 细胞的数量来调节免疫活性肿瘤微环境中的癌症免疫。此外，乐伐替尼通过干扰素信号通路结合程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抑制剂在临床前显示出增强的抗肿瘤活性。阿塔纳索夫等人评估了肝门部胆管癌（一种 BTC 亚型）患者中 TAM 的流行与肿瘤生长之间的关系。该研究报告说，与 TAM 水平低的患者相比，肿瘤侵袭前沿 TAM 水平高的患者的总体肿瘤复发率显着更高（69.2% 对 33.3%；P = 0.015）。TAM 水平高的患者生存结果较差。这些临床前数据表明，乐伐替尼与 PD-1 抑制剂联合使用可能会显示出进一步改善的结果，因此应该进行研究。此外，乐伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武单抗用于既往接受 ≥ 2 次抗癌治疗的肝内胆管癌患者的 2 期试验显示出有希望的结果，ORR 为 21.4%，中位 PFS 为 5.9 个月（95% CI：4.2– 6.2)。值得注意的是，乐伐替尼联合 PD-1 抑制剂（派姆单抗 [NCT03797326] 和纳武单抗 [JMA-IIA00436]）治疗 BTC 患者的研究目前正在进行中。

　　乐伐替尼（lenvatinib）在基于吉西他滨的化疗失败的不可切除 BTC 患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。另外，lenvatinib患者安全性特征与BTC是类似于先前患者的其它肿瘤类型报道，并且没有新的安全性信号进行鉴定。通过调整治疗、减少剂量或停药，毒性是可控的。本研究值得注意的局限性包括样本量小 (n = 26)，以及所包括的 BTC 亚组的多样性（胆囊癌，n = 10；肝内胆管癌，n = 6；肝外胆管癌，n = 8;和 Vater 癌壶腹，n = 2）。然而，包括几个 BTC 亚组可以更容易地注册试验，从而使 BTC 治疗的早期临床进展成为可能。有必要进一步研究乐伐替尼单药治疗或与 PD-1 抑制剂联合治疗作为不可切除 BTC 患者的潜在二线治疗选择，理想情况下应在每个 BTC 亚组的更大患者群体中进行。

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