乐卫玛/仑伐替尼和派姆单抗联合治疗晚期肝癌患者的完全反应

　　大多数被诊断为肝细胞癌 (HCC) 的患者患有晚期疾病，许多患者不符合治愈性治疗的条件。

　　我们报告了 1 例罕见的 HCC 病例，该患者使用乐卫玛/仑伐替尼和派姆单抗的组合获得完全缓解 (CR)。一名 63 岁男性因严重腹痛就诊，腹部 CT 扫描发现肝脏 III 段有一个不均匀强化的肿块，并伴有出血。患者的病毒性乙型肝炎感染史、肝硬化和 ɑ-胎蛋白 (AFP) 水平为 14,429.3 ng/ml，支持 HCC 的临床诊断，实验室结果显示肝功能损害状态（Child-Pugh B 级，评分 8）。患者于 2017 年 11 月 28 日首次接受肝动脉栓塞治疗，现阶段建议肝功能较差的支持治疗。2018 年 2 月，进行了派姆单抗（2mg/kg，q3w）和仑伐替尼（8mg–4mg，qd）的联合免疫治疗。治疗后 9 个月，他获得了 CR，现在，自初始治疗以来 22 个月，没有疾病进展的临床证据。目前的总生存期为 22 个月。

　　结论

　　HCC 是一种潜在的致命恶性肿瘤，免疫疗法与抗血管生成抑制剂的组合显示出治疗晚期疾病的有希望的结果。

　　HCC 通常在晚期被诊断出来，治疗选择有限，导致 2% 的 5 年生存率。使用细胞毒性药物（如阿霉素和顺铂）进行常规全身治疗的客观缓解率较低（通常 < 10%），未能提高这些患者的总生存期 (OS) 。在 III 期试验中将 FOLFOX4 与多柔比星进行了比较，FOLFOX4 的 PFS 更高，但未达到主要 OS 终点。

　　考虑到两项随机对照试验（SHARP 试验 和亚太试验）的结果，分子激酶抑制剂索拉非尼的推出被认为是治疗 uHCC 的突破，尽管 OS 仅延长了 3 个月在索拉非尼组中发现。作为十年来唯一获得 FDA 批准的疗法，索拉非尼的益处有限，因为对索拉非尼不耐受的患者缺乏替代治疗或二线治疗。然而，在 2017 年至 2018 年的两年期间，晚期 HCC 患者的治疗被批准的新型多靶点抑制剂 Regorafenib、仑伐替尼、Cabozantinib 和单靶点 Ramucirumab 或免疫检查点抑制剂-Nivolumab 和 Pembrolizumab 发生了巨大变化。

　　乐卫玛/仑伐替尼是一种多靶点抑制剂，其疗效在一项 3 期开放标签、多中心非劣效性试验、REFLECT 研究中得到证实，结果发表在《柳叶刀》上 。乐伐替尼的中位总生存期为 13.6 个月，而索拉非尼为 12.3 个月（风险比 0.92，95% CI 0.79–1.06），符合研究非劣效性的主要标准。因此，FDA 于 2018 年 8 月批准乐伐替尼用于不可切除晚期 HCC 患者的一线治疗。

　　近年来，免疫检查点阻断为许多恶性肿瘤的治疗带来了范式转变。正在测试各种免疫检查点阻断剂在 HCC 中的功效。此外，基于 Pembrolizumab（KEYNOTE-224）和 Nivolumab（Checkmate 040 试验）的 I/II 期试验令人鼓舞的结果，程序性死亡受体-1（PD-1）通路的免疫检查点阻断提供了一种潜在的治疗策略。KEYNOTE-224 是一项非随机、多中心、开放标签的 2 期试验，104 名对索拉非尼有进展或不耐受的晚期 HCC 患者每 3 周接受一次 Pembrolizumab 200 mg。18 名患者的客观缓解率 (17, 95% CI 11–26%) 和 104 名患者中有 16 名的严重不良事件表明其耐受性和有效性。Nivolumab 是另一种抗 PD-1 抗体，在 Checkmate 040 试验中对晚期 HCC 患者进行了评估。客观缓解率约为 20%，疾病控制率为 64%，中位缓解持续时间对于索拉非尼初治患者为 17 个月，对于先前接受过索拉非尼治疗的患者为 19 个月。FDA 于 2017 年批准将 Nivolumab 用于索拉非尼治疗或治疗后进展且肝功能为 Child-Pugh A 或 B 的 HCC 患者。目前正在进行一项 III 期 RCT，Checkmate 459，其中将纳武单抗与索拉非尼作为晚期 HCC 患者的一线治疗进行比较 。

　　目前，uHCC 的一线选择包括索拉非尼和乐伐替尼，二线选择由瑞戈非尼、纳武单抗、派姆单抗和卡博替尼组成。仑伐替尼和 Pembrolizumab 的组合是未来 uHCC 全身治疗黄金标准的新型但有力的竞争者。Lenvatinib 被证明是肿瘤微环境中的免疫调节剂，而 PD-1 抗体阻断共抑制信号并解锁免疫反应的负调节。在 hepa1-6 肝细胞癌模型中，乐伐替尼治疗降低了单核细胞和巨噬细胞群的比例，增加了 CD8+ T 细胞群的比例，表明乐伐替尼的免疫调节活性。这种组合抑制了肿瘤相关巨噬细胞和 Tregs 诱导的癌症免疫抑制环境，降低了 TGF-β 和 IL-10 的水平、PD-1 的表达和 Tim-3 的抑制，从而触发了免疫刺激介导的抗癌免疫。因此，有必要对仑伐替尼和 Pembrolizumab 的联合治疗进行进一步研究，以提供其在临床试验中的疗效数据。

　　综上所述，我们可以从这个案例中了解到，对于处于失代偿期的不可切除的肝硬化（乙型肝炎病毒感染者）HCC 患者，乐卫玛/仑伐替尼和 PEM 联合治疗，减少剂量和延长间隔可能是可以耐受和有效的。虽然我们的案例强调了联合治疗使用的一些重要方面，尤其是在缺乏 PD-L1 或 dMMR 明确表达的 HCC 病例中，但联合治疗的潜在副作用应高度关注，并在临床中与患者充分讨论实践。仑伐替尼加 Pembrolizumab 可能为该亚群提供一种新的潜在治疗选择。然而，其有效性和安全性需要在随机 3 期研究中进一步研究。微信扫描下方二维码了解更多：