卡马替尼(Capmatinib)的实际临床管理

　　与非驱动突变 NSCLC 相比，促进非小细胞肺癌 (NSCLC) 肿瘤发生的MET失调与化疗后更差的结果相关，并且通过导致MET外显子 14 跳跃 (METex14) 或基因扩增和过度表达的突变发生在增强的受体信号传导中。卡马替尼（Capmatinib）是第一个获得 FDA 批准的具有METex14 跳跃突变的非小细胞肺癌靶向治疗药物，于 2020 年获得批准。 FoundationOne®CDx 是一种针对实体瘤的综合基因组分析测试，同时被批准作为卡马替尼使用的伴随诊断。卡马替尼单药治疗的 GEOMETRY mono-1 II 期试验表明，初治 (n=28) 的总缓解率 (ORR) 为 68%，预先治疗的 (n=69)METex14 跳过晚期 NSCLC的总体缓解率 (ORR) 为 41%；在MET扩增的晚期 NSCLC（基因拷贝数 ≥ 10）中，观察到在未治疗的疾病中 ORR 为 40%，在预先治疗的疾病中为 29%。本综述概述了支持卡马替尼批准用于治疗 NSCLC 和 FoundationOne®的临床数据CDx 批准作为伴随诊断。

　　卡马替尼（Capmatinib）是一种 I 型 MET 抑制剂，具有高效力 (IC50= 0.13 nmol/L) 和选择性。ATP 竞争性 TKI 结合野生型和外显子 14 跳过的 MET 蛋白产物并在超过 400 种候选激酶的筛选中证明了对 MET 激酶及其疾病变体的选择性。该药物是口服生物可利用的，主要由 CYP3A4 和醛氧化酶代谢。

　　卡马替尼的临床前研究发现它有效抑制 MET 受体信号，阻止肿瘤生长并诱导细胞凋亡。卡马替尼在携带METex14 或MET扩增的肺癌和肝癌肿瘤的小鼠异种移植模型中显示出活性。在 TKI 后获得耐药性的 NSCLC 细胞系中，用卡马替尼治疗也恢复了对厄洛替尼（一种抗 EGFR TKI）的敏感性。有趣的是，在小鼠体内研究卡马替尼联合标准化疗的体内实验发现卡马替尼不仅增加了顺铂和多柔比星的抗肿瘤功效，而且限制了它们各自的肾毒性和心脏毒性。

　　卡马替尼在 MET 阳性晚期 NSCLC 和其他实体瘤中的 I 期试验确定了推荐的 2 期剂量为 400 毫克片剂 BID 或 600 毫克胶囊 BID。在主要是经预处理的患者中的研究证明安全性和临床活性（95％的患者接受全身性治疗中的至少一个之前一行）与各种MET改变，包括METEX14和扩增与GCN≥6.的常见的不良事件（AE ) 是胃肠道相关毒性和外周水肿。

　　卡马替尼在METex14 NSCLC 中的治疗作用在II 期、多中心、开放标签 GEOMETRY 单 1 试验 (NCT02414139)中进一步确立，该试验在按METex14 状态、MET扩增状态、和既往全身治疗的次数。对卡马替尼的最强反应出现在未经治疗的METex14 NSCLC患者中，客观反应率 (ORR) 为 68%，中位反应持续时间 (DOR) 为 12.6 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 12.4 个月.具有高MET扩增（GCN ≥ 10）的初治非小细胞肺癌患者对卡马替尼也有强烈反应（ORR 40%，中位 DOR 7.5 个月，中位 PFS 4.2 个月）。扩展队列的中期分析，预先治疗的METex14 或 GCN ≥ 10 名患者（n = 34），显示 ORR 为 48%，另外一个未经治疗的METex14 患者队列（n = 23）目前正在进行中。

　　在 GEOMETRY mono-1 试验中，在基线时有脑转移的 13 名可评估反应的患者中有 12 名观察到卡马替尼的颅内疾病控制。12 名患者中有 7 名出现颅内反应，包括 4 名完全反应。观察到的卡马替尼的颅内活性因此解决了MET失调的 NSCLC 与克唑替尼的治疗限制，克唑替尼具有较差的血脑屏障渗透性。

　　在 GEOMETRY mono-1 试验中观察到的任何级别的最常见 AE 是外周水肿 (51%) 和恶心 (45%)。超过 20% 的患者发生的其他 AE 包括呕吐、血清肌酐升高、呼吸困难、疲劳和食欲下降。13% 的患者发生了≥3 级的治疗相关 AE，最常见的是外周水肿、呼吸困难和 ALT 升高。23% 的患者发生剂量减少，11% 的患者停药。1 例因肺炎导致的死亡归因于卡马替尼治疗。

　　一项对韩国 GEOMETRY mono-1 筛选患者子集的回顾性研究观察到，8 名 MET 驱动的肿瘤（METex14 或 GCN ≥ 10）患者接受卡马替尼治疗的中位总生存期 (OS) 为 21.5 个月，相比之下使用标准化疗方案（n = 6）治疗的 MET 驱动肿瘤的中位 OS 为 7.5 个月，标准化疗的MET野生型对照（n = 53）的中位 OS 为 11.3 个月。该分析强调了卡马替尼靶向治疗克服MET失调的 NSCLC较差预后的能力。

　　其他临床研究的重点是卡马替尼（Capmatinib）作为 MET 驱动的肿瘤患者在标准 TKI 上进展的补救疗法。在 15 名METex14 患者和 5 名接受克唑替尼预处理的MET扩增 NSCLC患者中，卡马替尼的 ORR 为 10%，但疾病控制率 (DCR) 为 80%，包括所有 4 名颅内转移患者的疾病稳定。基于这些适度的结果，该研究的作者认为卡马替尼和克唑替尼可能具有重叠的耐药机制。微信扫描下方二维码了解更多：