卡马替尼加厄洛替尼在MET阳性非小细胞肺癌患者中的研究

　　MET 失调是非小细胞肺癌 (NSCLC) 的致癌驱动因素，也是表皮生长因子受体 (EGFR) 突变疾病患者对 TKI（酪氨酸激酶抑制剂）耐药的机制。本研究旨在确定联合 EGFR 和 MET 抑制剂作为克服和/或延迟 EGFR-TKI 耐药性策略的安全性和初步疗效。

　　在 MET 阳性 NSCLC 患者中使用了卡马替尼联合厄洛替尼的标准 3 + 3 剂量递增试验。剂量递增队列中的 18 名患者接受了每天两次 100-600 毫克的卡马替尼和每天 100-150 毫克的厄洛替尼。有两个剂量扩展队列。队列 A 包括 12 名患有对 TKI 耐药的EGFR突变肿瘤患者。队列 B 包括 5 名患有EGFR野生型肿瘤的患者。主要结果是评估安全性并确定该组合的推荐 II 期剂量 (RP2D)。

　　结果：

　　最常见的任何级别的不良事件是皮疹 (62.9%)、疲劳 (51%) 和恶心 (45.7%)。卡马替尼与厄洛替尼组合时表现出非线性药代动力学，同时没有显示出显着的药物相互作用。RP2D 是 400 毫克每天两次卡马替尼片剂，每天 150 毫克厄洛替尼。剂量扩展队列 A 的总体反应率 (ORR) 和 DCR 分别为 50% 和 50%。在队列 B 中，ORR 和疾病控制率分别为 75% 和 75%。

　　结论：

　　卡马替尼与厄洛替尼联合使用的安全性与之前的研究一致。我们观察到在特定患者人群中的疗效。对于EGFR激活突变的患者，有必要对卡马替尼加 EGFR-TKI 进行持续评估。

　　MET 改变是 EGFR TKI 耐药性的公认介质。鉴于 MET 和 EGFR 具有重叠和互补的生长和增殖途径激活，将 MET 和 EGFR TKI 的组合作为提高 EGFR TKI 活性和预防/克服 EGFR 中 MET 驱动的 EGFR-TKI 耐药性的潜在策略的临床评估突变NSCLC是合理的。在这项研究中，我们证明了标准剂量的厄洛替尼可以安全地与卡马替尼联合使用。

　　在推荐的 II 期给药中，在通过 NGS 和/或 3+ IHC 表达进行MET扩增的患者和具有MET外显子 14 突变的患者中观察到反应，但在具有 2+ IHC 表达的患者中观察到反应。在中国患者吉非替尼加capmatinib另据报道，2 + IHC表达不能预测响应的，除非它是伴随≥5基因拷贝数的研究的MET / CEN7比没有在这项研究中充分报道，但一比率 > 2.2 被认为是积极的。此外，最近公布的数据表明，既往接受过治疗的 ORR 为 29%，接受卡马替尼治疗的MET扩增一线患者的 ORR 为 40%。这些集体发现表明MET扩增是对 MET-TKI 反应的预测性生物标志物。

　　自本研究开始以来，MET外显子 14 突变被证明可以预测对克唑替尼和卡马替尼的反应。鉴于此，最初设计用于确定 EGFR 突变阴性、MET 阳性患者是否有反应信号的队列 B 演变为关注具有MET外显子 14 突变的病例。厄洛替尼在这些患者中的治疗作用（如果有的话）是无法解开的，应该在更大的研究中进行评估。总体而言，我们的研究与几份报告一致，这些报告显示对具有MET外显子 14 突变或MET扩增的EGFR WT 患者有效。

　　肝细胞生长因子是 MET 受体的主要配体。测量连续血液 HGF 水平以评估患者的基线水平和治疗相关的变化；然而，没有观察到与基线 HGF 水平和治疗结果的明显相关性（数据未显示）。

　　最有可能从联合治疗中获益的患者群体是队列 A，该队列招募了经历 EGFR TKI 进展的EGFR阳性患者。九名可评估患者中有四名显示出卡马替尼和厄洛替尼联合用药的持久益处。

　　总之，我们已经证明全剂量的卡马替尼和厄洛替尼可以安全地共同给药。需要做更多的工作来确定联合疗法对 TKI 初治患者是否有效。由于MET扩增是奥希替尼耐药的主要机制，因此与单药治疗相比，卡马替尼与奥希替尼的评估可能会为一线治疗提供更持久的反应。有必要对 EGFR-TKI 加 MET-TKI 进行额外评估以克服这种常见的耐药机制。微信扫描下方二维码了解更多：