赛可瑞/克唑替尼在胰腺癌中表现出抗肿瘤活性

　　赛可瑞/克唑替尼是一种 c-MET/ALK 抑制剂，已在不同类型的癌症中表现出抗肿瘤功效。然而，关于克唑替尼在胰腺癌中的研究是有限的。因此，我们研究了克唑替尼对胰腺癌的影响及其作用机制。克唑替尼以剂量依赖性方式强烈抑制胰腺癌细胞的生长和增殖。此外，它通过调节其相关因子来诱导细胞凋亡。研究中，关于作用机制，克唑替尼对胰腺癌细胞c-MET的表达没有抑制作用；相反，它特异性地抑制了 ALK 的活性，在我们的研究中，ALK 在各种胰腺癌细胞和组织中高度表达。在 42 种不同的受体酪氨酸激酶 (RTK) 阵列中，克唑替尼还强烈抑制胰腺癌细胞中活化 ALK 的表达，调节其下游介质，如 STAT3、AKT 和 ERK。此外，克唑替尼在小鼠基质胶栓塞试验中抑制血管生成以及在小鼠异种移植模型中抑制肿瘤生长的进展。总之，我们的研究表明，克唑替尼抑制胰腺癌中的 ALK 信号通路，导致细胞生长/血管生成抑制和细胞凋亡诱导。我们建议克唑替尼可用作治疗胰腺癌的新型治疗药物。我们的研究表明，克唑替尼抑制胰腺癌中的 ALK 信号通路，导致细胞生长/血管生成抑制和细胞凋亡诱导。我们建议克唑替尼可用作治疗胰腺癌的新型治疗药物。我们的研究表明，克唑替尼抑制胰腺癌中的 ALK 信号通路，导致细胞生长/血管生成抑制和细胞凋亡诱导。我们建议克唑替尼可用作治疗胰腺癌的新型治疗药物。

　　目前对不可切除的胰腺癌患者的治疗方法是单独的化疗或化疗。尽管吉西他滨被用作晚期胰腺癌的标准疗法，但它已显示出低反应率和快速耐药性发展。此外，与吉西他滨相比，FOLFIRINOX（5-氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂）等联合疗法仅将寿命延长了 4 个月。此外，这种联合疗法对胰腺癌患者产生了严重的副作用。出于这个原因，靶向治疗引起了人们对为胰腺癌患者发现更好的治疗方法的极大兴趣。克唑替尼最初是作为 c-MET 抑制剂开发的。几年前，在超过 120 种不同的 RTK 调查中，克唑替尼已被广泛验证为不仅是 c-MET 的高度特异性抑制剂，而且是 ALK 的高度特异性抑制剂。基于先前的研究，我们着手评估赛可瑞/克唑替尼的抗癌作用及其在胰腺癌中的作用机制。我们首次报道克唑替尼抑制 ALK 信号通路而不是 c-MET，这可能导致细胞凋亡的诱导以及胰腺癌中细胞生长和血管生成的抑制。

　　赛可瑞/克唑替尼已在多种癌症中表现出抗癌作用，包括胃癌和非小细胞肺癌。然而，关于克唑替尼在胰腺癌中的抗癌作用的研究很少。在这项研究中，我们观察到克唑替尼强烈抑制三种胰腺癌细胞的细胞生长和 DNA 合成。此外，克唑替尼通过上调胰腺癌细胞中的各种凋亡相关分子而具有很强的抗癌作用。这些结果也得到了克唑替尼在异种移植动物模型中抑制肿瘤生长的体内数据的证实。

　　最近的研究报告称，c-MET 被认为是胰腺癌的潜在靶点。因此，我们假设本研究中克唑替尼（c-MET/ALK 抑制剂）的抗癌作用是通过靶向 c-MET 诱导的。然而，克唑替尼并不抑制胰腺癌细胞中 pc-MET 的表达。这似乎是因为克唑替尼在 c-MET 过表达的胰腺癌中不起作用。事实上，冈本等人。据报道，克唑替尼在具有 c-MET 扩增的胃癌中特异性显示出抗肿瘤活性。为了证实这些观察结果，我们确定了克唑替尼在各种 c-MET 改变的细胞中对 c-MET 的激活，包括 SNU-5、MKN-45 和 SNU-638 细胞（c-MET 扩增）、NCI-H596（c- MET 剪接突变）和 HT-29 细胞（c-MET 过表达）。有趣的是，克唑替尼仅在 c-MET 扩增的 SNU 细胞中抑制 c-MET 的激活，而在 NCI-H596（c-MET 剪接突变）或 HT-29 细胞（c-MET 过表达）中不抑制。这与 Tanizaki等人的研究一致。和 Hong等人，其中克唑替尼在 c-MET 扩增阳性癌细胞中显示出显着的抗癌作用，但在 c-MET 突变细胞中没有显示。

　　为了研究参与赛可瑞/克唑替尼抗癌活性的可能靶点机制，我们使用了 RTK 阵列。有趣的是，我们发现在 42 个 RTK 中，克唑替尼比其他酪氨酸激酶受体更能抑制 PANC-1 和 MIA PaCa-2 胰腺癌细胞中的 ALK 磷酸化。此外，为了观察胰腺癌患者中 ALK 的表达，我们进行了人体组织阵列。令人惊讶的是，ALK 在胰腺癌细胞中的表达高于正常胰腺组织。此外，在本研究中使用的胰腺癌细胞系中，观察到 ALK 的高表达（AsPC-1、MIA PaCa-2、PANC-1）。在之前的研究中，ALK 参与了多种癌症的肿瘤进展，包括间变性大细胞淋巴瘤、ALK 阳性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞肿瘤。鉴于 ALK 在肿瘤发生中发挥重要作用，因为在肿瘤中表达高水平，而正常 ALK 蛋白在正常细胞中不存在或以低水平存在，因此靶向 ALK 有望成为一种有吸引力的抗癌疗法。迄今为止，克唑替尼被认为是第一代 ALK 抑制剂，并在多种 ALK 改变的癌症中抑制了 ALK 的活性。因此，我们研究了克唑替尼对胰腺癌中 p-ALK 表达的影响。从我们的结果来看，赛可瑞/克唑替尼以剂量依赖性方式抑制了 PANC-1 胰腺癌细胞中 p-ALK 的表达。尽管胰腺癌中 ALK 的表达与 ALK 基因改变之间的相关性仍有待进一步研究，但克唑替尼显然通过靶向抑制 ALK 而不是 c-MET 显示出抗癌作用。

　　总之，我们证明赛可瑞/克唑替尼通过下调 ALK 信号通路来抑制肿瘤生长和血管生成并诱导细胞凋亡，而不是在胰腺癌中下调 c-MET。我们发现克唑替尼的这种新型抗癌机制可能有助于开发一种靶向胰腺癌 ALK 的新型药物。微信扫描下方二维码了解更多：