达拉非尼(dabrafenib)对患者淋巴细胞的影响

　　由于大多数黑色素瘤最终会产生耐药性和进展，因此建议将选择性 BRAF 抑制剂 (BRAFi) 与免疫疗法相结合，以实现更持久的治疗反应。在这里，我们探讨了选择性 BRAFi 对宿主免疫系统的影响。

　　患者和方法

　　评估了 277 名威罗非尼和 65 名达拉非尼（dabrafenib）治疗的黑色素瘤患者的临床数据、全血计数 (WBC) 和血清乳酸脱氢酶 (LDH)。淋巴细胞亚群的频率和表型通过流式细胞术确定，而 T 细胞细胞因子分泌通过多重分析测量。

　　结果

　　接受 BRAFi 治疗的患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 相似。两组的高预处理 LDH 与较短的 PFS 和 OS 相关。在治疗期间，威罗菲尼治疗患者的外周淋巴细胞减少了 24.3%（中位数，P< 0.0001），但达拉非尼治疗患者的外周淋巴细胞保持不变（+1.2%，P= 0.717）。威罗非尼治疗患者的外周淋巴细胞分化显示 CD4+T 细胞显着减少（P< 0.05）。内CD4+治疗期间获得的T细胞时，增加CCR7+CD45RA+（幼稚）和CCR7的降低+CD45RA-发现了（中央记忆）种群（两者P< 0.01）。此外，与基线样本相比，在维罗非尼治疗期间获得的样本中，CD4+T 细胞分泌的干扰素-γ 和白细胞介素-9显着降低。

　　结论

　　虽然这两种化合物具有相当的临床疗效，但威罗菲尼而非达拉非尼会降低患者外周淋巴细胞计数并改变 CD4+T 细胞表型和功能。因此，选择性 BRAFi 可以显着影响患者的外周淋巴细胞群。充分了解这些影响对于成功实施 BRAFi 与免疫调节剂的组合疗法至关重要。

　　在这项研究中，研究了两种选择性 BRAFi 对人类外周免疫系统的影响。虽然达拉非尼和威罗非尼显示出相似的临床疗效，但只有威罗非尼会导致外周淋巴细胞的丢失。由于之前的研究依赖于体外系统进行功能分析，因此我们的研究还提供了从接受维罗非尼治疗的患者身上获得的人类 T 细胞表型和功能的数据。

　　来自 BRIM-3（威罗非尼）和 BREAK-3 试验（dabrafenib）的随访数据]) 显示威罗非尼和达拉非尼的中位 PFS 为 6.9 个月（~30 周）。dabrafenib 的中位 OS 为 18.2 个月（~79.2 周），威罗非尼的中位 OS 为 13.6 个月（~59.2 周）。与这些前瞻性临床试验相比，患者队列中的中位 PFS（威罗菲尼：21.3 周，达拉非尼：21.0 周）和中位 OS（威罗菲尼：44.1 周，达拉非尼：46.3 周）较低。然而，虽然 BRIM-3 试验和 BREAK-3 试验都只招募了既往未经治疗且无活动性脑转移的患者，但我们将预先治疗的患者以及有活动性脑转移的患者纳入了我们的分析。此外，与本研究中分析的队列（威罗非尼组：80%，dabrafenib 组：89%）。因此，与前瞻性临床试验 BRIM-3 和 BREAK-3 相比，我们队列中观察到的 PFS 和 OS 差异很可能是由于各自研究中包含的患者类型不同。

　　已知升高的血清 LDH 与转移性黑色素瘤患者的较差预后相关。在呈现的队列中，发现选择性 BRAFi 的血清 LDH 与 PFS 以及 OS 之间存在关联。据我们所知，以前没有报道过治疗前血清 LDH 与选择性 BRAFi 治疗患者的存活率之间的关联。在治疗前血清 LDH 较高的患者中，对选择性 BRAFi 的临床反应似乎有限。尽管 LDH 水平的差异可能导致所呈现的患者队列中较低的 PFS 和 OS，但由于 BRIM-3 和 BREAK-3 试验未分别公布血清 LDH 的确切值，因此无法进行精确比较。

　　分析来自大量接受选择性 BRAFi 治疗的患者的 WBC，我们发现威罗菲尼（而不是达拉非尼）会降低外周淋巴细胞的绝对数量。外周淋巴细胞的损失以前与疾病进展有关，而不是与治疗有关。在我们的 Kaplan-Meier 分析中，未发现外周淋巴细胞减少与 PFS 或 OS 之间存在关联。因此，外周淋巴细胞的减少与 BRAFi 治疗有关，并且取决于特定的 BRAFi 而不是疾病进展。虽然只有威罗非尼导致外周淋巴细胞减少，但两种选择性 BRAFi 导致外周中性粒细胞显着但相似的减少。尽管与达拉非尼具有相似的临床疗效，但威罗非尼对人类外周淋巴细胞群显示出以前未被认识的特异性和选择性作用。

　　总之，我们的数据显示了威罗非尼和达拉非尼（dabrafenib）治疗的患者之间的意外差异。两种药物均显示出相似的临床疗效，具有可比的 PFS 和 OS，其与治疗前血清 LDH 水平呈负相关。然而，对患者淋巴细胞数量的影响显着不同，威罗菲尼而非达拉非尼导致外周淋巴细胞丢失。威罗非尼进一步改变了晚期黑色素瘤患者CD4+T 细胞的频率、功能和表型。我们相信我们的研究结果强调，需要单独评估选择性 BRAFi 的免疫调节作用，特别是在计划与其他药物（如免疫治疗物质）联合治疗时。微信扫描下方二维码了解更多：