前列腺癌患者对阿比特龙abiraterone和恩杂鲁胺的耐药性研究

　　对转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 中雄激素受体 (AR) 导向疗法的原发性耐药性知之甚少。我们将 202 名初治 mCRPC 患者随机分配至阿比特龙（abiraterone）或恩杂鲁胺组，并在治疗前对血浆游离 DNA 进行全外显子组和深度靶向 72 基因测序。对于这些从未直接比较过的药物，进展时间相似。BRCA2和ATM 的缺陷与临床预后不良密切相关，独立于临床预后因素和循环肿瘤 DNA 丰度。TP53 的体细胞改变，以前与减少肿瘤对 AR 信号的依赖有关，也与快速抵抗独立相关。虽然检测AR扩增并没有优于标准的预后生物标志物，在一些具有原发性耐药的患者中发现了截断配体结合域的AR基因结构重排。这些发现确定了 mCRPC 中对一线 AR 定向治疗耐药的基因组驱动因素，并确定了潜在的微创生物标志物。

　　近年来，使用强效雄激素受体 (AR) 导向剂醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 发生了巨大变化，目前被指定为一线治疗。恩杂鲁胺是一种直接的 AR 拮抗剂，而阿比特龙通过抑制 CYP17 介导的类固醇生成来消耗内源性 AR 配体。这些药物尚未在临床试验中进行直接比较，并且缺乏用于 20% 表现出原发性或快速获得性耐药性的一线患者的预测性生物标志物。

　　mCRPC 患者体内大量的血浆循环肿瘤 DNA (ctDNA) 促进了生物标志物的开发，此前由于常规取样骨转移组织的不切实际而受到阻碍。使用所谓的液体活检，对 AR 靶向治疗的原发性和获得性耐药与AR基因的扩增或突变以及截短的AR剪接变体的表达（在循环肿瘤细胞中）有关，这些变体显示不依赖配体的活性。这些生物标志物对一线 mCRPC 患者的影响尚未得到充分研究，尚不清楚AR的检测是否患者 ctDNA 的改变可以胜过标准的临床预后因素。其他基因组改变对耐药性和患者结果的相对影响也有待在标准化临床队列中阐明。

　　在这里，我们应用全外显子组和/或深度靶向测序的组合，对 202 名参加随机 II 期临床试验的一线 mCRPC 患者的血浆来源无细胞 DNA (cfDNA) 样本进行机会探索性分析。阿比特龙与恩杂鲁胺。我们提出了对 AR 导向疗法耐药的新基因组驱动因素，并表明 cfDNA 测序为分析这些潜在的治疗指导生物标志物提供了一种实用的方法。更多详情可咨询下方微信。