阿西替尼(axitinib)治疗细胞因子难治性转移性肾癌的功效

　　在一项针对日本细胞因子难治性转移性肾细胞癌患者的开放标签、多中心 II 期研究中，阿西替尼（axitinib）显示出显着的抗肿瘤活性，且安全性可接受。在这里，我们报告了总生存期和更新的疗效和安全性结果。64 名日本转移性肾细胞癌患者在接受细胞因子治疗后接受了起始剂量为 5 mg 每天两次的阿西替尼治疗中位治疗持续时间为 14.2 个月后，中位总生存期为 37.3 个月（95% CI，28.6-49.9） .研究的主要终点客观缓解率为 51.6%（95% CI，38.7–64.2）；中位反应持续时间，11.1 个月（95% CI，8.2-13.7）；独立审查委员会评估的中位无进展生存期为 11.0 个月（95% CI，9.2-12.0）。常见的与治疗相关的所有级别不良事件是高血压 (88%)、手足综合征 (75%)、腹泻 (66%)、蛋白尿 (63%)、疲劳 (55%) 和发音困难 (53%)。在一项探索性分析中，发现在第一个治疗周期中可溶性血管内皮生长因子受体 2 血浆水平下降幅度更大的患者的中位总生存期显着更长。总之，本研究表明阿西替尼是有效的，长期治疗的毒性通常可以通过阿西替尼剂量调整或标准药物在这些日本患者中控制。一些经常报告的不良事件需要密切监测和管理。可溶性血管内皮生长因子受体 2 血浆水平的变化可用作阿西替尼治疗后转移性肾细胞癌总体存活的预后因素。

　　在对日本细胞因子难治性 mRCC 患者进行的阿西替尼（axitinib） II 期研究的最终分析中，IRC 评估的 ORR 保持略高于 50%，中位 PFS 为 11.0 个月，证实了主要分析的结果，即阿西替尼具有显着的抗肿瘤活性在先前接受过 mRCC 治疗的日本患者中。此外，中位 OS 估计为 37.3 个月，长期阿西替尼治疗的毒性（中位治疗持续时间为 14.2 个月）在日本患者中通常是可控的。尽管必须谨慎解释任何交叉研究比较，但在这项单臂、开放标签 II 期研究中观察到的 ORR 和中位 PFS 与在接受阿昔替尼治疗的日本 III 期细胞因子难治性 mRCC 患者中观察到的相当AXIS 试验（分别为 65.0% 和 12.1 个月，由 IRC 评估），进一步支持阿西替尼作为日本患者 mRCC 的有效二线治疗选择。

　　总生存期不仅受研究治疗的影响，还受多种因素的影响，包括患者基线特征以及患者在研究后可能接受的任何治疗。在目前的研究中，日本患者在停药后接受了其他全身治疗的大量治疗；停止阿西替尼研究的所有 59 名患者都接受了至少一次后续治疗，大约 50% 的患者接受了两次或更多次治疗。作为阿西替尼（axitinib）后治疗，其他 VEGFR 抑制剂的使用频率高于 mTOR 抑制剂。在 AXIS 试验之后，超过 50% 在研究中停用阿西替尼的患者接受了任何后续全身治疗，并且 mTOR 抑制剂的给药频率略高于 VEGFR 抑制剂（分别为39%和33%）。可以想象，与先前在 AXIS 试验中使用细胞因子治疗的总体人群的中位 OS 相比，积极的研究后全身治疗可能至少部分地促成了本研究中获得的更长的 OS。在这项研究中使用阿西替尼实现的 37.3 个月的中位 OS 在数值上比舒尼替尼的 32.5 个月（95% CI，19.8-未达到）长或索拉非尼的 25.3 个月（95% CI，19.0-32.0）在日本 mRCC 患者的这些 VEGFR 抑制剂的 II 期研究中报告。尽管基线患者特征似乎具有可比性，但两项研究均未提供有关研究后治疗的信息。

　　在一项探索性分析中，我们评估了 OS 与 DBP 或血浆 sVEGFR-2 水平变化之间的潜在关联。因为增加BP已经报道发生开始阿西替尼或其他VEGF靶向疗法治疗，后早期在第一周期期间最大DBP观察被用于该分析。此外，与随后的周期相比，在第一个周期中 DBP 的最大增加受降压药治疗对血压升高的影响的可能性较小。DBP ≥ 90 mmHg 的患者的中位 OS 比没有的患者更长（P= 0.0542）。高血压是一种已知的 AE，与阻断 VEGF 或 VEGFR 的药物相关，包括阿西替尼（axitinib）。AXIS 试验的标志性分析显示，在随机分组的前 8 周和 12 周内 DBP ≥ 90 mmHg 的患者的 OS 与阿西替尼和索拉非尼在同一时期内未出现血压升高的患者相比具有更长的 OS。此外，阿西替尼在 mRCC 中的三项 II 期研究的药代动力学-药效学分析，包括当前的研究，表明 DBP 与血浆暴露仅微弱相关，并且它是 OS、PFS 和实现 PR 的更高概率的独立预测因子。这些发现综合起来表明，阿西替尼相关的血压升高/高血压可用作识别从阿西替尼治疗中获益最多的患者的早期标志物。尽管评估这些血浆蛋白与疗效终点之间关系的分析结果喜忧参半，但在施用 VEGFR TKI 后也观察到了血浆可溶性（细胞外结构域）VEGFR-2 水平降低和 VEGF 水平升高。在我们的分析中，sVEGFR-2 下降百分比大于中位数 (-33.5%) 的患者的 OS 比下降幅度小于中位数的患者更长（P= 0.0289)，这与在主要出版物中报告的 sVEGFR-2 降低更多时观察到的更好的 PFS 和 ORR 一致。sVEGFR-1、sVEGFR-3 或 VEGF 水平的百分比变化以及 sVEGFR-2 的基线水平与 OS 密切相关（数据未显示）。目前的研究结果支持使用 sVEGFR-2 的变化作为 axitinib 治疗后 mRCC 患者生存的生物标志物。

　　总之，该研究表明，在日本细胞因子难治性 mRCC 患者中，使用阿西替尼（axitinib）的中位 OS 超过 3 年，并且在该人群中使用阿西替尼剂量调整和/或标准药物长期治疗的毒性通常是可控的。在接受阿昔替尼治疗的日本患者中经常报告高血压、手足综合征、蛋白尿和甲状腺功能减退症，需要密切监测和管理这些毒性。sVEGFR-2 血浆水平的变化可用作 axitinib 治疗后 mRCC 中 OS 的预后因素。微信扫描下方二维码了解更多：