阿西替尼/阿昔替尼用于治疗转移性肾细胞癌

　　近年来，靶向药物改变了晚期肾细胞癌 (RCC) 患者的治疗格局，大大改善了治疗结果。几种靶向药物现已获准用于治疗转移性 RCC (mRCC)，并且一些新药物正在研究中。阿西替尼（阿昔替尼）是一种小分子吲唑衍生物，是一种口服、有效的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，可在体外以亚纳摩尔浓度选择性抑制血管内皮生长因子受体 (VEGFR)-1、-2 和 -3。在各种非临床模型中，阿西替尼已在体内证明靶点调节和抗血管生成。在药代动力学研究中，阿西替尼与食物一起口服给药，建议方案为每天两次，每天两次，连续给药，可迅速吸收，在 2-6 小时内达到峰值浓度。阿西替尼主要通过细胞色素 P450 (CYP) 系统在肝脏中代谢，只有不到 1% 的给药药物在尿液中以原形通过。阿西替尼的药代动力学似乎不会因联合给药的化学疗法而改变，抗酸剂没有临床显着影响。但是，禁止与 CYP3A4 和 1A2 诱导剂共同给药。此外，质子泵抑制剂会降低阿西替尼的吸收率。增加的阿西替尼暴露与更高的疗效相关，表现为肿瘤灌注和体积减少。在先前接受过细胞因子、化疗或靶向药物治疗的晚期 RCC 患者的三项 II 期临床试验中，阿西替尼已证明具有良好的非累积毒性的抗肿瘤活性。在一项针对细胞因子难治性 mRCC 的西方患者的研究中，客观缓解率 (ORR) 为 44.2% (95% CI 30.5, 58.7)。进展的中位时间为 15.7 个月（95%CI 8.4、23.4），中位总生存期（OS）为 29.9 个月（95%CI 20.3，不可估计）。在索拉非尼难治性 mRCC 患者的第二项研究中，ORR 为 22.6%（95% CI 12.9, 35.0）。中位无进展生存期 (PFS) 为 7.4 个月（95% CI 6.7, 11.0），中位 OS 为 13.6 个月（95% CI 8.4, 18.8）。

　　在这三项研究中，报告的常见的不良事件是疲劳、高血压、手足综合征 (HFS) 和胃肠道毒性，这些通常可以通过标准的医疗干预来控制。值得注意的是，日本研究中 HFS 和蛋白尿的发生率高于西方研究中报道的细胞因子难治性 mRCC 患者。

　　舒张压≥90 mmHg 与疗效增加之间观察到的相关性表明可能用作预后生物标志物。然而，这需要进一步调查。正在进行两项随机 III 期临床试验，以确定阿西替尼对 mRCC 患者一线和二线治疗的疗效。

　　阿西替尼（阿昔替尼）已在几个非临床模型中证明了体内靶点调节和抗血管生成。在各种肿瘤类型的异种移植肿瘤小鼠模型中，阿西替尼的抗肿瘤活性与肿瘤血管化和血流量的显着减少以及肿瘤缩小有关。这些是在与其体外效力一致的一系列血浆浓度下实现的，并且是剂量依赖性的。C目标值（体内药理浓度所需）被确定为 ~0.5 nmol/L（未结合），这在人类中是将相当于 ~100 nmol/L（总计）的 C目标。

　　在晚期实体瘤患者的阿西替尼 I 期研究中，人类的最大耐受剂量和推荐剂量被确定为每天 5 毫克，每天两次，连续给药方案。高血压和口腔炎是主要的剂量限制在 I 期研究期间观察到的毒性；这些主要是在较高剂量的阿西替尼（阿昔替尼）中观察到的。其他不良事件 (AE) 包括疲劳、腹泻、恶心和呕吐。

　　在第一项研究中，对 52 名细胞因子难治性 mRCC 患者进行了研究，患者在 28 天治疗周期内在禁食状态下接受阿西替尼（每天两次，每次 5 毫克），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。结果来自该研究表明 ORR 为 44.2%（23 名患者；95% CI 30.5，58.7），根据实体瘤中的反应评估标准，两个完全反应（4%）和 21 个部分反应（PR；40%）表明（ RECIST)。此外，22 名患者 (42%) 表现出持续超过 8 周的稳定疾病 (SD)，其中 13 名 (25%) 患者的 SD 至少持续 24 周。中位反应持续时间为 23.0 个月。进展的中位时间为 15.7 个月（95% CI 8.4，23.4），中位 OS 为 29.9 个月（95% CI 20.3，不可估计）。

　　第二项 II 期研究在 62 名对基于索拉非尼的治疗没有反应的晚期和难治性 RCC 患者中评估了阿西替尼。在这项研究中，先前的治疗不仅限于索拉非尼，还可能包括细胞毒性治疗、细胞因子和其他靶向治疗，如舒尼替尼、贝伐珠单抗和替西罗莫司。在 14 名患者中观察到 PR，ORR 为 22.6% (95% CI 12.9, 35.0)，11 名患者 (18%) 为 SD，25 名患者 (40%) 疾病进展。在获得基线后数据的 50 名患者中有 40 名 (80.0%) 出现了某种程度的肿瘤缩小。

　　在这项研究中，在剂量滴定至每天两次 > 5 mg 的患者组（7/33；21%）以及保持每天两次 5 mg 或剂量调整的患者中观察到肿瘤反应每天两次 <5 mg (7/29; 24%)。基于剂量滴定的阿西替尼治疗期间目标病变的最大减少百分比（根据 RECIST）。这些结果表明，阿西替尼的剂量滴定（即阿西替尼以更高的剂量 [高于其标准起始剂量]）可能会改善某些患者对治疗的反应。这正在一项正在进行的随机、双盲、II 期研究中进行研究，该研究对 mRCC 患者进行或不进行剂量滴定。

　　中位随访 22.7 个月（95% CI 6.7, 11.0）后，中位 PFS 为 7.4 个月（95% CI 6.7, 11.0），中位 OS 为 13.6 个月（95% CI 8.4, 18.8）。

　　在对既往基于细胞因子的治疗无效的 mRCC 日本患者的第三项 II 期研究中，患者（n = 64）接受了连续给药的阿西替尼（起始剂量：5 毫克，每天两次）。报告的 ORR 为 55%在这项研究中，中位 PFS 为 12.9 个月（95% CI 9.8, 15.6）。

　　阿西替尼（阿昔替尼）是一种有效的选择性 VEGFR-1、-2 和 -3 抑制剂，口服给药，给药时间表方便。阿西替尼已被证明可降低血管通透性、肿瘤血管化和肿瘤体积，并已证明作为单一药物对细胞因子和/或索拉非尼难治性 mRCC 患者具有抗肿瘤活性。与目前批准用于 mRCC 的其他活性药物相比，阿西替尼的活性范围最高，并提出了很高的期望。阿西替尼（阿昔替尼）还具有与可控 AE 相关的有利和非累积耐受性特征，其严重程度通常为轻度至中度。阿西替尼与 DBP 疗效之间的潜在关联目前正在评估中，初步结果很有希望。微信扫描下方二维码了解更多：