复发性或难治性急性淋巴细胞白血病因其预后不良而构成重大的临床挑战，即使使用新疗法也显示出不到一年的存活率。在本报告中，我们描述了在急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者中安全有效地使用曲美替尼联合达沙替尼。据我们所知，这是首个成功使用曲美替尼（trametinib）和达沙替尼等两种靶向药物治疗 Ph+ ALL 和复发性胰腺炎儿科患者的报告。
一名患有 ALL 和费城染色体 (Ph+) 的 6 岁男孩，患有复发性天冬酰胺酶相关性胰腺炎。
根据临床特征、实验室分析、骨髓穿刺在形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学方面的评估，患者被诊断为 ALL。
该患者接受了达沙替尼联合中等风险导向的化疗。然而，由于天冬酰胺酶相关性胰腺炎复发，患者不得不放弃天冬酰胺酶巩固治疗。考虑到复发风险高，我们采用曲美替尼和达沙替尼联合化疗作为维持化疗。
结果：
6个月后，无明显副作用或残留病灶。
我们建议曲美替尼（trametinib）和达沙替尼的组合可能是治疗潜在复发/难治性 Ph+ ALL 患者的可行选择。
根据天冬酰胺酶暴露的程度，之前的研究报道，11% 的儿科 ALL 患者可能发生天冬酰胺酶相关胰腺炎（AAP）。虽然过早停用天冬酰胺酶可能会降低治愈率，但AAP 是儿童停用天冬酰胺酶的最常见原因之一。此外，许多儿科患者在重新引入天冬酰胺酶后会出现 AAP 复发。在此，我们描述了一个 Ph+ ALL 的病例，其中患者发生了两次 AAP。患者接受达沙替尼联合中等风险导向的诱导治疗，在第 19 天达到分子完全缓解。患者接受了 2 剂过门冬酰胺酶和 3 剂天冬酰胺酶 Erwinia。使用这种方法，MRD 评估结果总是阴性。十五个月后，MRD 评估结果为 0.01%。考虑到患者为Ph+，拒绝骨髓移植，增加了复发风险，我们决定在方案中加入曲美替尼。
尽管 TKI 的引入彻底改变了 Ph+ ALL 患者的预后，但仍有一部分患者因耐药性而无法获得长期治愈，即使进行了血液干细胞移植。然而，随着其他新型药物的出现，我们正在进入一个希望减少这种疾病对移植依赖的时代。
在本病例报告中，我们证明了丝裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制剂曲美替尼（trametinib）联合达沙替尼在 Ph+ ALL 患者中显示出安全有效的治疗方案。首先，MEK 抑制可以克服 TKI 耐药性。在 Abl (BCR-ABLT315I) 的残基 315 处苏氨酸取代异亮氨酸形成了一种对几乎所有 TKI 都具有耐受性的蛋白质，因为 Bcr-Abl 抑制剂不刺激 BCR-ABLT315I 通路，而 TKI 和 MEK 抑制剂协同作用以抑制 TKI BCR-ABLT315I Ba/F3 细胞的生长。这会在小鼠的耐药性慢性粒细胞白血病中诱导合成致死率，并且代表了对 AML 患者的有益治疗策略。Trametinib 与 TKI 联合使用可通过其调节分子 MEK 阻止耐药性的发展。正如其他研究所建议的那样，添加次最大浓度的 MEK 抑制剂会阻止 ERK 再激活并使细胞对 TKI 治疗敏感，从而产生协同组合。
预后较差的ALL患者，如婴儿ALL和Ph+ ALL，往往对糖皮质激素激动剂的临床反应较差。最近，一些研究发现曲美替尼对具有 RAS 突变和 MLL 重排的 ALL 细胞显示出强大的抗白血病作用，因为 MEK 抑制增强了泼尼松龙的敏感性。此外，琼斯等人支持使用曲美替尼作为复发性 ALL 的潜在治疗方法。他们认为，MEK1/2 通路的抑制联合化疗不仅可以增强复发性 ALL 的细胞死亡，而且可以克服人骨髓基质细胞保护，这对于体内治疗成功是必不可少的。此外，MEK1/2 抑制剂与传统细胞毒性化疗的组合可能会抵消复发性 ALL 对化疗的耐药性，因为 MEK2 敲低或抑制以 p53 依赖性方式增加对化疗的敏感性。尽管这些实验是在体外、离体和小鼠体内进行的，但儿科临床试验正在进行中，可以加快这些 MEK 抑制剂在 Ph+ ALL 中的临床应用。
在我们的案例中，我们证明与单独使用达沙替尼相比，该药物组合没有显示出任何显着增强的细胞毒活性。在治疗方案中加入曲美替尼后，WBC 和 ANC 保持在 3 × 109/L 和 0.5 × 109 以上/L，分别比引入药物之前更频繁（分别为 77% 对 83% 和 72% 对 83%）；这可能与曲美替尼治疗前的感染热有关。与曲美替尼联合治疗后谷氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和肌酐的平均值略高，而尿素的平均值相似。因此，联合疗法对肝肾功能的毒性作用增加。然而，这些差异的临床意义仍不确定，需要长期随访的研究。
总之，我们的研究结果支持使用曲美替尼（trametinib）作为复发性 ALL 的潜在治疗方法。需要其他研究，例如大样本多中心研究，以进一步阐明这种治疗方案的有效性和安全性。微信扫描下方二维码了解更多：
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