达拉非尼加曲美替尼对BRAF抑制剂耐药患者的疗效

　　临床前和早期临床研究表明，与单药 BRAF 抑制剂相比，联合 BRAF 和 MEK 抑制剂的初始治疗对BRAFV600突变型黑色素瘤更有效。本研究评估了达拉非尼和曲美替尼在先前接受过 BRAF 抑制剂治疗的患者中的安全性和有效性。

　　患者和方法

　　在这项开放标签的 I/II 期研究中，我们评估了达拉非尼和曲美替尼的药理学、安全性和有效性。在这里，我们报告了在研究登记前（B 部分；n = 26）或在进展时与 dabrafenib 单药治疗（C 部分；n = 45）交叉后，在疾病进展后接受联合治疗的患者。

　　结果

　　在 B 和 C 部分，确认的客观缓解率 (ORR) 分别为 15%（95% CI，4% 至 35%）和 13%（95% CI，5% 至 27%）；分别有 50% 和 44% 的患者病情稳定 ≥ 8 周。在 C 部分，中位无进展生存期 (PFS) 为 3.6 个月（95% CI，2 至 4），中位总生存期为 11.8 个月（95% CI，8 至 25）。先前接受达拉非尼治疗 ≥ 6 个月的患者与治疗 < 6 个月的患者相比，联合治疗的结果更好；中位 PFS 为 3.9（95% CI，3 至 7）与 1.8 个月（95% CI，2 至 4；风险比，0.49；P= .02），ORR 为 26%（95% CI，10% 至 48 %）与 0%（95% CI，0% 至 15%）。

　　结论

　　达拉非尼加曲美替尼对 BRAF 抑制剂耐药的黑色素瘤患者具有适度的临床疗效。对于以前从 BRAF 抑制剂单药治疗中获益 ≥ 6 个月，但在 BRAF 抑制剂治疗快速进展后疗效微乎其微的患者，该方案可能是一种治疗策略。

　　MAPK 信号的药理学抑制已被证明是晚期BRAFV600突变黑色素瘤的有效治疗策略。然而，使用 BRAF 或 MEK 抑制剂在 4 至 7 个月的中位时间出现获得性 BRAF 抑制剂耐药性限制了单药靶向治疗的长期益处。由于许多获得性耐药机制会重新激活 MAPK 通路活性，因此假设 BRAF 和 MEK 抑制剂的组合可以延迟甚至逆转对 BRAF 抑制的获得性耐药。正如我们在 2012 年报道的那样，达拉非尼和曲美替尼的联合治疗似乎代表了BRAFV600突变型黑色素瘤患者的治疗进展。在 BRAF 抑制剂初治队列中，与单独使用达拉非尼治疗的患者相比，ORR 和 PFS 显着改善。此外，包括皮肤鳞状细胞癌在内的过度增殖性皮肤病变的发生率也有所降低。本研究中的其他几个队列使我们能够评估联合治疗对已确定对 BRAF 抑制剂产生耐药性的患者的作用。

　　在这个 BRAF 抑制剂难治性患者群体中，我们注意到 ORR 为 14%（95% CI，7% 至 24%），另外 46% 的患者疾病稳定≥ 8 周；中位 PFS 为 3.6 个月（在 B 和 C 部分中）。dabrafenib 和曲美替尼在该 BRAF 抑制剂耐药组中的活性明显低于先前在 BRAF 抑制剂初治队列中报告的活性（本研究中的中位 PFS，3.6 个月 [95% CI，2 至 4]v9.4 个月 [95 % CI，9 至 17] 在未使用 BRAF 抑制剂的患者中）。尽管疗效相对缺乏，但在这个相对较小的患者组中，> 50% 的患者观察到了暂时的疾病消退或稳定。此外，患者偶尔会体验到重大的临床益处，包括一名患者在治疗 24 个月时持续缓解。

　　鉴于患者之间的结果差异很大，我们研究了临床因素是否可以预测达拉非尼和曲美替尼在这一 BRAF 抑制剂难治性患者群体中的获益。众所周知的黑色素瘤预后因素（包括正常 LDH、M1a/b 期（v期 M1c）和 ECOG PS 为 0）的结果略好（无统计学意义的P值）。BRAF 抑制剂似乎是随后从组合中获益的最佳预测指标。C 部分接受达拉非尼≥ 6 个月的患者的 PFS 增加了一倍以上（3.9个月对1.8 个月）和更高的 ORR（26%对0%) 与先前快速进展的患者相比。BRAF 抑制剂单药治疗持续时间短的患者亚组没有任何益处，几乎普遍进展迅速；没有患者出现客观反应。

　　这一发现表明，MAPK 信号成瘾可能在耐药性延迟发作的黑色素瘤中更为显着。根据这些数据，可以假设延长 BRAF 抑制剂治疗后产生的耐药机制更多地主要是重新激活 MAPK 信号，而早期发生的耐药涉及对联合 BRAF/MEK 抑制更不敏感的途径。几项耐药机制研究为这一论断提供了初步支持，表明大多数NRAS突变发生在治疗 6 个月后，而许多非 MAPK 依赖性机制（例如，PI3K-AKT 通路或生长因子）发生在治疗过程的早期。对联合 BRAF 和 MEK 抑制的抗性的早期研究提供了额外的洞察力和复杂性，表明多种 MAPK 再激活机制协同作用以推动肿瘤进展（BRAF超扩增、BRAF剪接变异和MEK1/2突变）。耐药时的综合基因分析可以确定谁可以从联合治疗中受益。

　　综上所述，这项 I/II 期研究表明，达拉非尼和曲美替尼的联合治疗是一种治疗选择，可在一线治疗中延迟获得性耐药性的发生，但不一定逆转对 BRAF 抑制剂的既定耐药性。该部分研究的数据不支持在 BRAF 抑制剂单药耐药患者中普遍使用达拉非尼和曲美替尼。然而，对于因 BRAF 抑制剂单药治疗而获得长期疾病控制的患者，可以在疾病进展时考虑联合治疗，并且基于这些结果，可以获得临床益处。微信扫描下方二维码了解更多：