维加特/尼达尼布在肝纤维化动物模型中的作用

　　系统性硬化症可影响多个内脏器官，包括肝脏和肺。尼达尼布（维加特）是一种被批准用于治疗与系统性硬化症相关的间质性肺病的抗纤维化药物，可能在肺外具有活性。本研究探讨在3周的四氯化碳（CCL预防和治疗尼达尼布处理的效果4（500毫克/千克/天每周3周两次）在C57BL / 6小鼠的肝的炎症和纤维化的模型（老化）诱导8 周，每组n= 5）。小鼠也接受尼达尼布（30 或 60 毫克/千克/天），持续 21 天（预防性治疗）或从第 7 天或第 14 天（治疗性治疗）开始。两种剂量的预防性尼达尼布治疗显着降低了 CCL4诱导的髓过氧化物酶升高。p< 0.01)、肝脏胶原蛋白 (p< 0.001) 和肝脏中的白细胞介素 (IL)-6 (p< 0.01)。尼达尼布还显着减少了肝坏死（p< 0.01 和p< 0.05）、炎症（p< 0.001 和p< 0.05）、纤维化（p< 0.001 和p< 0.05）和 IL-1β（p< 0.05 和p< 0.001） ) 分别为 30 和 60 毫克/公斤/天。从第 7天起，使用尼达尼布 30 和 60 mg/kg/天的治疗显着降低了 CCL4诱导的血清丙氨酸转氨酶（p< 0.05 和p< 0.001) 和第 14 天 (p< 0.01 和p< 0.05)，分别。仅从第 7 天起，尼达尼布 60 mg/kg/天显着降低了金属蛋白酶-1 组织抑制剂的增加（p< 0.001），并且尼达尼布完全阻止了 IL-6 和 IL-1β水平的升高，无论剂量或开始治疗 (p< 0.05–p< 0.001)。在该研究的预防性和治疗性治疗方案中，尼达尼布治疗有益于减轻 CCL4诱导的病理并减少肝损伤、炎症和纤维化，这表明尼达尼布在肺外具有抗纤维化和抗炎活性。

　　在该研究的预防性和治疗性治疗方案中，尼达尼布（维加特）治疗减轻了 CCL4诱导的病理，并减少了肝损伤、炎症和纤维化。

　　在预防环境中，血清中的 ALT 和 AST 有降低的趋势。尼达尼布治疗减少了中性粒细胞的募集并降低了表明对肝纤维化有益的生化和炎症参数。两种剂量的尼达尼布对大多数探索的参数具有相似的预防活性，但没有剂量依赖性。

　　一般来说，从第 7 天开始的尼达尼布（维加特）治疗比从第 14 天开始的治疗更有效；如果在第 7 天开始治疗，肝坏死、炎症细胞浸润和肝纤维化只会显着减少。从第 14 天开始（仅治疗 7 天）。然而，该研究并非旨在描述在不同时间点开始的治疗之间的统计学显着差异。

　　ALT/AST 结果与临床试验中观察到的结果不同，在临床试验中，与安慰剂相比，在 4.9-13.0% 的接受尼达尼布治疗的肺纤维化患者中观察到 ALT/AST 水平升高至少是正常范围上限的三倍（上升至3.6％），这取决于研究。在我们的小鼠模型中，尼达尼布没有增加 ALT 或 AST 血清水平。可能只有在临床试验开始前肝功能已经受损的患者在接受尼达尼布治疗后才容易出现 ALT 和 AST 升高。

　　与我们的发现类似，另一个 CCL4诱导的肝纤维化的临床前模型发现，尼达尼布（维加特）显着减弱了胶原蛋白积累和肝星状细胞活化，抑制了肝内炎症和血管生成。在胆碱缺乏、L-氨基酸定义、高脂肪饮食喂养的非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中，尼达尼布还显示出抗炎和抗纤维化作用。

　　肝脏的生化变化在 CTD 患者中很常见。在极少数情况下，CTD 患者可能会发展为进行性肝病，包括肝纤维化。这种类型的肝脏受累通常归因于（并存的）原发性肝病（例如，脂肪肝、病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎和药物相关的肝毒性），而不是 CTD 本身。药物性肝损伤在某些 CTD 中很常见，尤其是在 RA 患者中使用甲氨蝶呤时，可能导致进行性纤维化和肝硬化。当前研究的结果突出了尼达尼布在减少肝坏死、炎症和纤维化方面的潜力。因此，使用尼达尼布治疗 CTD 患者的 ILD，包括 SSc-ILD，可能对肺以外的器官具有抗纤维化作用。

　　在研究的预防和治疗阶段，尼达尼布（维加特）都降低并阻断了 CCL4诱导的肝脏 IL-6 升高。在二氧化硅诱导的肺纤维化小鼠模型中获得了类似的结果，其中尼达尼布降低了肺组织中的 IL-6 浓度。抗 IL-6 抗体疗法用于治疗 RA-ILD，尽管证据存在争议，一些研究显示有益效果，而另一些研究发现托珠单抗治疗后 ILD 发生或恶化。有趣的是，另一种激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼在临床前研究中显示出在肝脏中具有抗纤维化作用，已显示出与肝脏再生相关的血清 IL-6 水平。目前的研究表明尼达尼布对 IL-6 具有潜在的全身作用，表明可能需要进一步研究尼达尼布在 RA-ILD 中的作用。

　　总之，尼达尼布（维加特）显示出抗纤维化和抗炎活性，在 CCL4诱导的肝纤维化实验小鼠模型中显示出治疗潜力。微信扫描下方二维码了解更多：