尼达尼布(ofev)对特发性肺纤维化患者的抗纤维化作用

　　特发性肺纤维化 (IPF) 是一种预后不良的进行性肺部疾病。与安慰剂相比，血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 和成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 特异性激酶抑制剂尼达尼布（ofev）显着降低了用力肺活量的下降速度。

　　目标

　　确定尼达尼布对原代人肺成纤维细胞的体外作用。方法：从 IPF 患者的肺和非纤维化对照中分离成纤维细胞。我们评估了 VEGF、PDGF-BB 和碱性 FGF (bFGF) ± 尼达尼布对以下方面的影响：(i) VEGFR、PDGFR 和 FGFR 的表达/激活，(ii) 细胞增殖、(iii) 基质金属蛋白酶 (MMP) 的分泌, (iv) 金属蛋白酶组织抑制剂 (TIMP) 和 (v) 胶原蛋白。

　　结果

　　IPF 成纤维细胞表达的 PDGFR 和 FGFR 水平高于对照。PDGF-BB、bFGF 和 VEGF 会引起促增殖作用，但尼达尼布可以阻止这种作用。尼达尼布增强pro-MMP-2的表达，抑制TIMP-2的表达。尼达尼布抑制转化生长因子-β 诱导的胶原蛋白分泌。

　　结论

　　我们的数据表明尼达尼布（ofev）在 IPF 成纤维细胞中具有显着的抗纤维化作用。这种作用包括药物的抗增殖能力，以及它对细胞外基质的影响，细胞外基质的降解似乎得到了增强。

　　在这项研究中，我们研究了尼达尼布（ofev）对从 IPF 患者和非纤维化对照肺获得的原代人肺成纤维细胞的增殖能力以及细胞外基质代谢的体外影响。我们发现受体酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布阻止了生长因子诱导的 IPF 和对照成纤维细胞的增殖。此外，尼达尼布显着降低了生长因子诱导的胶原蛋白合成。有趣的是，该药物上调 pro-MMP-2 的分泌，但下调其抑制剂 TIMP-2。

　　IPF 是一种进行性肺部疾病，诊断后的中位生存时间为 2.5 至 3.5 年，治疗选择有限。导致 IPF 的病理机制尚不完全清楚，但是，它们最终会导致间充质细胞数量增加和间质中 ECM 成分的积累。尼达尼布是一种酪氨酸激酶的细胞内抑制剂，已被证明具有良好的抗肿瘤/抗增殖功效，并且对 IPF 患者具有有益效果。尼达尼布的靶点包括 PDGFR、FGFR 和 VEGFR，它们已被证明与肺纤维化有关。

　　使用从 IPF 肺和非纤维化对照肺获得的原代人肺成纤维细胞，我们发现与对照相比，IPF 细胞表达更高水平的 PDGFR 和 FGFR。这一发现与之前的数据一致，该数据显示 IPF 患者肌成纤维细胞样细胞上 FGFR1 的表达增强，并在肺纤维化啮齿动物模型中上调 PDGFRα 表达。虽然我们发现纤维化和非纤维化细胞中 VEGFR 的水平相似，但其他人报告说 IPF 患者中 VEGFR1 的表达增加。然而，在后一项研究中，在支气管肺泡灌洗液中测量了可溶性 VEGFR，而我们使用了来自纯原代人肺成纤维细胞的蛋白质提取物，这使得比较数据变得困难。

　　PDGF-BB 和 bFGF 是间充质细胞的有效促有丝分裂和趋化因子，并且这两种因子在 IPF 患者中均升高。因此，我们观察到 PDGF-BB 和 bFGF 在来自 IPF 和非纤维化对照肺的原代人肺成纤维细胞中具有强烈的促有丝分裂作用。重要的是，在对照细胞中观察到的促有丝分裂作用比在 IPF 细胞中更强（PDGF-BB 为 2 倍，bFGF 为 1.7 倍），这与之前的数据一致，表明正常和 IPF 对生长因子的反应不同成纤维细胞。VEGF 是新生血管形成的重要调节因子，最近的数据支持了它可能与纤维化疾病有关的假设。在这方面，在肺纤维化的动物模型中报道了显着的血管变化。目前，VEGF 在 IPF 中的作用尚不清楚，因为 VEGF 血浆水平与特发性间质性肺炎患者的放射学纤维化评分显着相关，但据报道 IPF 患者支气管肺泡灌洗液中的 VEGF 水平降低。尽管 VEGF 被认为是内皮细胞的特定促有丝分裂原，但我们观察到 VEGF 在 IPF 以及非纤维化对照成纤维细胞中的促有丝分裂作用，仅在后者中达到统计学显着性。

　　根据之前的数据，尼达尼布（ofev）在 IPF 和非纤维化对照细胞中以浓度依赖性方式抑制 PDGF-、FGF-和 VEGF 诱导的成纤维细胞增殖。在我们的原代人成纤维细胞中，我们观察到，与 IPF 成纤维细胞相比，尼达尼布在非纤维化细胞中的拮抗能力明显更强。IPF 细胞对尼达尼布敏感性降低的原因可能是 IPF 细胞中更高的 PDGFR 和 FGFR 表达。此外，与我们在胶原蛋白分泌方面的发现相反，只有高浓度的尼达尼布才能阻止生长因子诱导的胶原蛋白分泌，而低浓度的尼达尼布会有效抑制细胞增殖。

　　据我们所知，这是第一项研究尼达尼布对 IPF 患者原代人肺细胞影响的研究。我们的体外数据表明，尼达尼布（ofev）对源自 IPF 患者的原代人肺成纤维细胞具有显着的抗纤维化作用。这种作用包括药物的抗增殖作用，以及它对 ECM 的作用，ECM 的降解似乎增强了。尼达尼布的联合抗纤维化活性可能会影响 IPF 等纤维化肺部疾病的进展过程。微信扫描下方二维码了解更多：