吉非替尼和卡马替尼的联合治疗

　　间充质-上皮转化因子（MET）/肝细胞生长因子（HGF）轴是EGFR突变的非小细胞肺癌对表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗获得性耐药的关键途径。同源 HGF 配体与 MET 的结合在多种临床前癌症模型中诱导受体激活，促进细胞增殖、细胞侵袭和细胞存活。早在 2007 年，Engelman 及其同事证明局灶性MET放大驱动 PI3K 的 ERBB3 依赖性激活和随后对吉非替尼的耐药性。至关重要的是，MET 抑制剂单药疗法不足以克服吉非替尼耐药性；需要与 MET 抑制剂和吉非替尼联合治疗，这表明吉非替尼施加的选择压力会导致癌细胞适应，因此 EGFR 通路或 MET 通路的持续下游信号传导足以维持生存，因此需要同时使用两者EGFR抑制剂和MET抑制剂。这些早期的观察预示着谨慎选择EGFR 的重要性- 突变的 NSCLC 患者在 MET 抑制剂的临床开发中对主要 EGFR TKI 治疗有记录的获得性耐药，因为早期调查 MET 抑制剂的令人失望的阴性临床研究主要以未选择的 NSCLC 患者群体为特征。

　　进一步的临床前研究表明，MET 可以与其他几种细胞表面致癌受体酪氨酸激酶（包括 AXL 和 EPHA1）结合，并可以诱导 EGFR 稳定潜在致癌多蛋白复合物，并与多种癌细胞系中的结合伴侣（包括 CDCP1 和 JAK）稳定。在这种情况下，EGFR 下游信号变得独立于其激酶功能和竞争性 ATP 结合，赋予对 ATP 模拟 EGFR TKI 单一疗法的抗性。MET 活性可能以多种方式失调，例如 MET 或 HGF 过表达、MET基因扩增或高基因拷贝数 (GCN)。MET失调的频率已经从具有对EGFR抑制剂依赖于所用方法获得性抗性NSCLC的5-26％之间，从而构成旁EGFR电阻的第二最常见的验证机制EGFRT790M。具体而言，与第一代 EGFR TKI 相比，MET扩增似乎是对第三代 EGFR TKI 奥希替尼更常见的耐药机制。因此，越来越多地使用奥希替尼作为携带EGFR 的转移性 NSCLC 患者的一线治疗外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 突变可能会显着增加对有效 MET 抑制剂的临床需求。除了第一代 EGFR TKI 与 MET 抑制剂的组合（目前的研究针对吉非替尼和卡马替尼）之外，还有早期病例报告表明奥希替尼和克唑替尼的组合对具有EGFR TKI 获得性耐药的EGFR突变 NSCLC具有临床活性治疗。

　　MET 的小分子抑制剂在结构、作用机制和选择性方面有很大差异。I 类抑制剂往往对 MET 更具选择性，并以 U 形构象与与 MET 铰链区相邻的激活环结合。II 类抑制剂通常对 MET 的选择性较低，并且当与 MET 的结合跨越从铰链区到 C 螺旋的区域时。I 类和 II 类都是 ATP 竞争性的，但还有其他小分子 MET 抑制剂，例如 tivantinib，它们是 ATP 非竞争性的，对未磷酸化的 MET 具有高亲和力，强烈抑制 MET 自身磷酸化和随后的受体激活。卡马替尼是一种口服生物可利用且有效的 I 型 MET 抑制剂，对 MET 的选择性是其他测试激酶的 10,000 倍以上。2014 年，一项单臂 Ib/II 期研究报告了卡马替尼联合吉非替尼的可接受的安全性和有希望的初步临床活性，该研究招募了局部晚期或转移性EGFR突变的 MET 失调 NSCLC成人患者，在 EGFR TKI 后进展治疗。最近，令人热切期待的整个研究的结果出来了。

　　关于当前研究的 MET 生物标志物选择，Ib 期患者需要将MET扩增定义为大于或等于 5的METGCN 和/或大于或等于 2.0的MET/着丝粒比率，或定义为更大的 MET 过表达大于或等于 50% 具有中等或强染色强度的肿瘤细胞。在完成当前的 Ib 期研究后，研究人员确定卡马替尼的推荐 II 期剂量为每天两次口服 400 毫克，与每天口服 250 毫克的吉非替尼一起给药。对于 II 期，患者最初需要有一个METFISH 检测 GCN 大于或等于 5 或 50% 的肿瘤细胞 MET 免疫组织化学 (IHC) 2+/3+；随后将其修正为大于或等于 4% 或 50% 具有 MET IHC 3+ 的肿瘤细胞的METGCN。IHC 用于评估处理前和处理后样品中下游途径激活的变化，例如磷酸化 (p)-MET、p-ERK、p-AKT 和 p-S6。尽管实时聚合酶链反应 (PCR) 和荧光原位杂交 (FISH) 都可以准确评估MET 的拷贝数，但实时 PCR 无法区分真正的MET扩增和多体性 。MET IHC 倾向于错误地高估MET扩增，而 FISH 和MET/CEP7比率可以更准确地确定真正的基因组扩增。因此，MET基因拷贝数 (GCN) 是用 FISH 确定的，当有额外的肿瘤组织可用时，进行下一代测序以识别和记录特定的MET突变（尽管手稿中没有提到特定的突变）。其他潜在的预测生物标志物包括MET/CEP7比率，但研究人员发现，在当前研究中，METGCN 的反应更符合。

　　II 期部分的主要终点是由实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版确定的总体反应率 (ORR)，在 II 期研究中为 29%（100 名患者中的 29 名），在整个 II 期研究中为 27% Ib 期和 II 期研究。虽然 II 期部分 29% 的总体反应率似乎低于预期，但一项探索性亚组分析涉及 36 名METGCN 为 6 或更高的生物标志物富集组，反应率为 47%（36 名患者中的 17 名） ）。无进展生存期 (PFS) 因METGCN 而异；对于METGCN 少于四个 PFS 是 3.9 个月，对于METGCN 在四到六个 PFS 之间是 5.4 个月，对于METGCN 大于或等于 6 个 PFS 为 5.5 个月。

　　卡马替尼和吉非替尼的组合相对可耐受，161 名患者中有 46 名（29%）出现治疗相关的 3/4 级不良事件（AE），161 名患者中有 27 名（17%）出现治疗中断。在卡马替尼和吉非替尼之间没有观察到显着的药物相互作用。虽然 3/4 级 AE 的频率相当高，但与临床开发中其他选择性 MET 抑制剂（包括 tepotinib、volitinib 和 glesatinib）的治疗相关不良事件相比，这是有利的。相比之下，在最近的 GEOMETRY mono-1 试验中，84% 接受卡马替尼的患者出现 AE，三分之一的患者出现 3/4 级 AE。

　　目前的研究表明，在EGFR突变的 MET 失调的 NSCLC 中，卡马替尼和吉非替尼的组合存在治疗上限。IHC 用于评估关键下游标志物（包括 p-MET、p-ERK、p-AKT 和 p-S6）激活的变化，并且在使用的剂量下，可以证明对该途径的出色抑制。尽管如此，即使在METGCN 大于或等于 6 且 ORR 为 47%的患者亚组中，PFS 也非常短暂，仅为 5.5 个月，没有长期反应者。缺乏持久的反应引起了人们对可能的肿瘤异质性的担忧，导致对治疗的不同反应以及通过未知机制的快速获得性耐药，尽管同时有效的 EGFR 和 MET 阻断。微信扫描下方二维码了解更多：