特罗凯/厄洛替尼治疗肺癌的临床效用

　　吉非替尼是一种表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)，自 2002 年以来，基于 II 期临床试验，日本已批准用于治疗晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。特罗凯/厄洛替尼，另一种 EGFR -TKI，几年后也获得批准。2004年，EGFR基因的激活突变被发现是EGFR-TKI治疗的预测生物标志物，对EGFR野生型NSCLC患者无效的吉非替尼从此仅用于EGFR突变NSCLC患者.相比之下，厄洛替尼对EGFR野生型 NSCLC的治疗可能有效。与吉非替尼类似，厄洛替尼对EGFR也有效突变的 NSCLC，并已被用作晚期EGFR突变的 NSCLC患者的初始治疗。吉非替尼和厄洛替尼均可用于日本的临床环境。厄洛替尼的批准日剂量（150 mg）等于厄洛替尼的最大耐受剂量。相比之下，吉非替尼的日剂量设定为 250 毫克，约为吉非替尼最大耐受剂量的三分之一。因此，与吉非替尼相比，使用厄洛替尼可以获得更高的血清浓度。这一优势可应用于中枢神经系统转移（脑转移和癌性脑膜炎）的治疗，由于药物难以穿透血脑屏障，因此治疗复杂。尽管EGFR患者- 突变的 NSCLC 对 EGFR-TKI 反应显着，一些患者反应不佳，大多数最终会出现疾病进展。为了克服这种耐药性，已经尝试了几种新的治疗策略，例如联合治疗和下一代 EGFR-TKI。

　　 特罗凯/厄洛替尼用于EGFR突变的非小细胞肺癌

　　2004年，三组在美国公布的具有里程碑意义的发现，即NSCLC患者的一个子集港激活突变的EGFR和肿瘤阳性这种突变是EGFR-TKI的高度敏感，如吉非替尼和厄洛替尼。事实上，大多数对 EGFR-TKI 有显着反应的 NSCLC 患者被发现具有EGFR突变。EGFR突变主要存在于女性、从不吸烟者、腺癌患者和东亚人种中。EGFR突变的患病率在东亚人中约为 20%–40%，在白种人中约为 10%。常见的EGFRNSCLC 患者的突变包括外显子 19 的短框内缺失和外显子 21 中密码子 858 的特定点突变。这两种突变约占检测到的EGFR突变的80%–90%。多项研究表明，与具有外显子 21 L858R 突变的非小细胞肺癌相比，EGFR-TKI 对具有EGFR外显子 19 缺失突变的NSCLC 更有效。其他不太常见的敏感EGFR突变包括外显子 18 中的 G719A/C/S 和 S720F 突变、外显子 21 中的 L861Q/R 突变以及外显子 20 中的 V765A、T783A 和 S768I 突变。相比之下，较少常见的原发性耐药EGFR突变包括外显子 20中的各种插入突变。

　　三项大型 III 期试验比较厄洛替尼和细胞毒性铂双药标准化疗作为EGFR突变 NSCLC患者的一线治疗，表明厄洛替尼作为一线治疗具有优越性在 PFS 方面。此外，与化疗相比，厄洛替尼可提高生活质量。然而，在 OPTIMAL 和 EURTAC 试验中，由于交叉的潜在影响，厄洛替尼组和化疗组的总生存期没有显着差异。在日本，研究厄洛替尼一线和二线或三线厄洛替尼治疗EGFR突变 NSCLC 的II 期试验也显示出类似的有利结果。基于这些发现，厄洛替尼已被批准作为EGFR突变 NSCLC的一线治疗，日本治疗指南推荐吉非替尼或厄洛替尼单药治疗EGFR突变的 NSCLC患者。最近一项直接比较吉非替尼和厄洛替尼的日本 III 期试验证明吉非替尼在 PFS 方面不劣于厄洛替尼导致研究结果为阴性，但在治疗EGFR突变患者时，吉非替尼和厄洛替尼的 PFS 没有显着差异NSCLC（中位 PFS 8.9 个月对比 10.1 个月，P= 0.532；中位 OS 32.0 个月对比 26.6 个月，P=0.111)。亚组分析显示，与吉非替尼组相比，厄洛替尼组的 PFS 在 <65 岁以下的患者中延长（HR 1.357，P= 0.032）。这项研究的详细结果可能有助于决定应该使用哪种药物。

　　 特罗凯/厄洛替尼用于EGFR野生型 NSCLC

　　BR.21 试验表明，使用直接测序进行分析，厄洛替尼在治疗EGFR野生型 NSCLC患者（包括鳞状细胞癌）方面优于最佳支持治疗。日本 II 期试验表明，厄洛替尼用于EGFR野生型 NSCLC预处理患者似乎具有适度的活性。在预计EGFR突变频率较低的白种人中，进展时间（中位 3.0 个月 vs 3.9 个月，P= 0.195）或 OS（中位 10.1 个月 vs 8.2 个月，P=0.986) 在作为二线或三线治疗的培美曲塞和厄洛替尼之间观察到。此外，在很少携带EGFR突变的鳞状细胞癌患者中，接受厄洛替尼治疗的患者的中位进展时间明显更长（2.5 个月对 4.1 个月，P= 0.006）。一项系统评价显示厄洛替尼对患有以下疾病的患者有显着益处EGFR野生型非小细胞肺癌。然而，一项比较厄洛替尼和多西他赛作为EGFR野生型 NSCLC二线治疗的随机试验（TArceva 意大利肺优化试验；TAILOR）表明，多西他赛比厄洛替尼更有效（多西他赛的中位 PFS 为 2.9 个月，而多西他赛的中位 PFS 为 2.4 个月）。厄洛替尼，HR 0.71，P= 0.02；中位 OS 8.2 个月对比 5.4 个月，HR 0.73，P=0.05）。同样，厄洛替尼对比多西他赛作为二线或三线治疗的日本随机 III 期试验（多西他赛和厄洛替尼肺癌试验；DELTA）表明，厄洛替尼在EGFR野生型亚群（厄洛替尼的中位 PFS 为 1.3 个月，多西他赛为 2.9 个月，HR 1.452，P= 0.010）。因此，日本临床医生不会在EGFR野生型 NSCLC患者中先于多西他赛使用厄洛替尼。

　　 特罗凯/厄洛替尼治疗不适合化疗的非小细胞肺癌

　　之前的一份报告表明，患有EGFR突变的 NSCLC 且体能状态极差的患者可能会受益于吉非替尼。相比之下，厄洛替尼与安慰剂对不适合化疗的晚期 NSCLC 患者 (TOPICAL) 的 III 期试验表明，两组的中位 OS 期相似（厄洛替尼为 3.7 个月，安慰剂为 3.6 个月，HR 0.94，P= 0.46）。在该试验中，研究人群没有选择EGFR患者-突变的非小细胞肺癌。出现第一周期皮疹的患者可能受益于厄洛替尼，而那些在 28 天后未出现皮疹的患者的生存期可能更短。尽管数量非常少 (n=17)，但所有被分配到厄洛替尼组的EGFR突变患者都出现了皮疹。如果按照吉非替尼治疗的方式选择患者，他们可能会从厄洛替尼治疗中受益。

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