非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占报告的肺癌病例的 85%。对表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)如吉非替尼（Gefitinib）靶向治疗的获得性耐药并不少见。因此，探索恢复吉非替尼敏感性的新策略至关重要。假设 microRNA (miRNA) 在转录水平上负调控其基因靶标，推测 miRNA 模拟物可能会降低 EGFR 的表达、活性和信号转导，从而实现肿瘤部位对吉非替尼诱导的细胞毒性的敏感性。事实上，越来越多的证据表明，操纵内源性 miRNA 水平不仅减弱了 EGFR/PI3K/Akt 磷酸化级联反应，而且还恢复了细胞凋亡。实验诱导的吉非替尼耐药性的体外模型，并在异种移植模型中引起肿瘤消退/缩小。这些数据与临床数据一致，表明肿瘤组织和血液中 miRNA 的差异表达谱与药物反应和总生存期密切相关。此外，另一系列研究表明，多种天然化合物的化学预防作用可能涉及 miRNA。本综述旨在讨论与最近发现的 EGFR-TKI 耐药性相关的 miRNA 的治疗能力，包括慢性药物暴露和突变。
可逆 EGFR-TKI，如吉非替尼和厄洛替尼，被认为是携带 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者的一线治疗药物。不幸的是，已知 EGFR-TKI 的治疗功效受到 EGFR 突变的阻碍。
MicroRNAs 恢复吉非替尼（Gefitinib）能力的治疗潜力
由于其已知的转录沉默效应可以调节多个信号级联反应，微小 RNA (miRNA) 越来越受到全世界研究人员的关注。虽然当前工作的关注中心是回顾吉非替尼耐药 NSCLC 中的 miRNA 调控，但建议对 miRNA 在其他癌症类型中的影响感兴趣的读者进一步阅读以及最近揭示 miRNA 在耐药机制中的作用的尝试肺癌中常用的化疗药物。涉及 miRNA 干预以减弱 EFGR-TKI 抗性表型的研究令人鼓舞。尽管他们中的大多数人没有阐明可观察到的影响（细胞凋亡的增强等）。) 是由于研究目标的直接降解或继发于其他调节分子的抑制，EGFR/MET 的失活似乎是各种 miRNA 的常见机制。
在慢性吉非替尼（Gefitinib）暴露于 miRNA 刺激的不同 NSCLC 细胞系中观察到吉非替尼敏感性的恢复。最近有报道称，在与肝细胞生长因子 (HGF) 和吉非替尼同时孵育时，miR-34a 可以逆转 HCC827 细胞中的吉非替尼耐药性。这一概念得到了数据的充分支持，这些数据显示 miR-34a 恢复了以凋亡细胞百分比和裂解 PARP 衡量的细胞凋亡，并降低了总 MET 和磷酸化 MET 的蛋白质丰度。体内一致的发现揭示 miR-34a 与吉非替尼干预联合诱导吉非替尼耐药肿瘤消退，这种影响可归因于降低 MET 和磷酸化 EGFRTyr1068 的表达。尽管 MET 的基因扩增仅在 11% 的 NSCLC 患者中报道，但 miR-34a 对 MET 的抑制可能为这些患者提供了有希望的治愈解决方案。微阵列分析已经确定，慢性吉非替尼（Gefitinib）暴露增加了 A549 克隆中 25 种 miRNA 的表达，同时抑制了其他 18 种；这种差异表达谱与吉非替尼的IC50增加 3 倍有关。与 miR-7 在所研究的其他 miRNA 成员中表现出最显着的表达变化（即降低 14 倍）的发现一致，用 miR-7 转染消除了 EGFR 的升高并恢复了暴露于长期递增剂量的吉非替尼。
从获得性吉非替尼（Gefitinib）耐药性实验模型中获得的数据也支持了 miRNA 的促凋亡能力。用 miR-138-5p 模拟物转染在 H1975 细胞中诱导了对吉非替尼的显着致敏反应，这与 6 个月的吉非替尼暴露使 miR-138-5p 表达降低 10 倍的观察结果一致。与 miR-146a 模拟物孵育提高了通过 PI 荧光染色测量的凋亡细胞核数量和半胱天冬酶 3/7 的活性，同时减轻了H1975细胞中 EGFRTyr1173和 AktSer473 的磷酸化，尽管这些影响相对于诱导的那些影响不那么明显通过靶向 EGFR 的小干扰 RNA (siRNA) 。值得注意的是，EGFR 的总蛋白含量在响应 miR-146a 处理时同时降低，因此暗示 EFGR 是 miR-146a 的调节靶点。此外，与正常肺组织相比，NSCLC 样本中 miR-146a 的表达低约 63%，而 III/IV 期 NSCLC 患者中 miR-146a 的低表达明显，因此表明 miR-146a 在NSCLC 的进展。最近的证据还表明，miR-146a 在转录物和蛋白质水平上诱导了对胰岛素受体底物 2 (IRS2) 的直接抑制，IRS2 是细胞代谢中必不可少的衔接蛋白。考虑到晚期肺癌样本中 miR-146a 表达受损的事实，通过增加内源性 miR-146a 水平来灭活代谢/凋亡信号传导的策略可能会使患者重新对吉非替尼（Gefitinib）治疗敏感。证实了临床肺癌标本中 miR-200c 表达降低的观察结果，在 H460 细胞中过表达 miR-200c 后，凋亡细胞的百分比增加。这些结果意味着 miRNA 操纵细胞凋亡途径的能力可能为重新建立 EGFR-TKI（如吉非替尼）的治疗功效提供高转化价值。
miRNA 在吉非替尼（Gefitinib）耐药中的功能作用也已通过表观遗传方法表征。涉及甲基化特异性 PCR 分析的实验表明，miR-9-3 的启动子在 H1975 细胞中被高甲基化。5-Aza-2'-脱氧胞苷对 miR-9-3 的去甲基化增强了细胞凋亡，通过多柔比星诱导的 DNA 片段化和半胱天冬酶 3 活性来衡量，这是治疗乳腺癌的常见处方；这些去甲基化相关作用被抗 miR-9-3 寡聚体拮抗。先前的努力还表明，在表达对补体抑制蛋白 CD59 具有特异性的 siRNA 的 H157 肿瘤中，Fas 和抗凋亡 Bcl2 的蛋白质含量分别升高和降低，尽管这些变化是否涉及表观遗传调控尚不清楚。重要的是，在携带肿瘤的小鼠中敲除 CD59 导致 70% 的存活率，而在 CD59 表达未受干扰的小鼠中则为 0%。因此，上述发现表明，miRNA 的转录抑制可能通过恢复细胞凋亡（如 siRNA 的直接靶标抑制）为具有 EGFR-TKI 耐药性的 NSCLC 患者提供新的有效治疗机会。
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