基于异质性的奥希替尼/奥西替尼耐药的多重机制

　　奥希替尼/奥西替尼是一种新型的、不可逆的、突变选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂，靶向 EGFR 突变和 EGFR T790 突变。在这里，我们报告了一名患有 EGFR 突变的肺腺癌的女性，她在接受吉非替尼治疗 23 个月后发生了 EGFR T790M 突变，这在奥希替尼治疗前将 T790M 状态从阳性转变为阴性并发生了 MET 扩增，导致其快速进展奥希替尼两个月。随后用克唑替尼和 c-Met 抑制剂加吉非替尼治疗也未能改善临床结果，表明可能存在另一种耐药机制。我们的研究结果揭示了奥希替尼耐药的潜在多重和异质机制。

　　奥希替尼/奥西替尼是一种突变选择性第三代 EGFR TKI，旨在克服获得性 T790M 介导的 TKI 耐药性。在 AURA 的 1 期组成部分中，奥希替尼在 T790M 阳性 NSCLC 患者中表现出 61% 的客观缓解率和 9.6 个月的无进展生存期。对奥希替尼的两项后续 2 期研究的汇总分析进一步证实了这些发现，411 名 T790M 阳性 NSCLC 患者的总缓解率为 66%，中位无进展生存期为 11.0 个月。最近，3 期 AURA 3 研究发现，与接受 EGFR TKI 一线治疗后接受化疗的患者相比，接受奥希替尼治疗的 T790M 阳性 NSCLC 患者具有更好的总体缓解率和更长的无进展生存期。此外，奥希替尼的益处也显示在中枢神经系统转移患者中，无进展生存期更长。基于这些研究，推荐奥希替尼作为转移性 EGFR T790M 突变阳性 NSCLC 患者的标准治疗，这些患者在 EGFR-TKI 治疗期间或之后进展。然而，与早期 EGFR TKI 一样，也有报道对奥希替尼产生临床耐药性。迄今为止，已在奥希替尼和其他第三代 EGFR TKI 中确定了几种耐药机制，包括获得性 EGFR C797S 突变、EGFR T790M 突变克隆的丢失、旁路途径的激活和组织学转化。

　　在这种情况下，我们在获得吉非替尼耐药时发现了一个激活的 T790M 突变；然而，化疗后，野生型 T790 成为肿瘤生长的主要驱动力。主要的解释是奥希替尼/奥西替尼治疗前阳性 T790M 和野生型 T790 克隆共存。T790M“阳性”肿瘤的真实活检不仅仅是阳性/阴性二元变量。肿瘤内阳性和野生型 T790 克隆的共存使奥希替尼抑制 T790 阳性细胞的生长，而 T790 野生型克隆逃逸并介导耐药性的发展。此外，这种异质性的程度可以预测反应：基线时 T790M 阳性细胞比例较高的肿瘤与对第三代 EGFR TKI 的更好反应相关。此外，由于EGFR突变型和野生型肿瘤细胞对化疗的敏感性不同，化疗可能会影响肿瘤细胞的EGFR突变状态；EGFR T790阳性肿瘤细胞中可能存在类似的机制。在我们的案例中也发现了替代途径激活，MET 扩增。然而，在单一 c-Met 抑制剂或 c-Met 抑制剂和 EGFR TKI 的组合后注意到异质反应，而没有发现其他生物标志物。这些发现表明肿瘤内可能存在多种耐药机制，例如组织学转化为小细胞癌。最后但并非最不重要的一点是，还应注意原发性和转移性肿瘤病变之间活检状态的异质性。在本例中，虽然分别在肺部和化疗前后的淋巴结中进行活检，但奥希替尼的快速整体治疗失败表明淋巴结中的 T790M 突变状态与肺部一致.

　　血浆基因分型的应用越来越受到关注。在现实世界中，缺乏可用于分子评估的组织是很常见的。由于转移的异质性，单点活检可能不能代表整体的主要耐药机制。此外，液体活检在动态监测靶向治疗的疗效和早期检测耐药突变方面具有潜在的应用价值。奥克斯纳德等。据报道，血浆 T790M 阳性患者与组织 T790M 阳性患者的结果相同，支持使用血浆基因分型。在目前的研究中，液体活检曾被用作多线治疗进展后的替代样本，缺乏通过血浆测试对 EGFR T790M 进行时间监测是本报告的主要局限性。

　　我们的研究结果为肿瘤内对奥希替尼/奥西替尼耐药的多种机制共存提供了证据；此外，一名患者的肿瘤病灶之间的耐药机制可能不同。目前，正在研究奥希替尼/奥西替尼和其他途径抑制剂的联合试验（TATTON，NCT02143466）。本报告进一步支持在临床决策时将 T790 靶向药物和其他药物联合用于靶向 T790 野生型细胞或其他旁路途径。微信扫描下方二维码了解更多：