达拉非尼(dabrafenib)耐药黑色素瘤治疗中的关键miRNA

　　达拉非尼（dabrafenib）耐药是黑色素瘤的一个重要问题，其潜在的分子机制尚不清楚。本研究旨在研究达拉非尼耐药的分子机制，探索介导黑色素瘤耐药的关键基因和通路。GSE117666是从基因表达综合 (GEO) 数据库下载的，492 个黑色素瘤统计数据也从癌症基因组图谱 (TCGA) 数据库下载。此外，利用R软件和GEO2R鉴定了差异表达的miRNA（DEM）。注释、可视化和集成发现数据库 (DAVID) 和 FunRich 用于执行基因本体论 (GO) 和京都基因和基因组百科全书 (KEGG) 通路富集分析，以确定与黑色素瘤化学抗性相关的潜在通路和功能注释。过滤后选择了 9 个 DEM 和 872 个 mRNA。然后，将目标基因上传到 Metascape 以构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络。此外，在执行 PPI 网络后筛选了 6 个中心 mRNA。此外，P< 0.05)，并显示出良好的生存风险预测模型。目前的研究可能有助于更深入地了解黑色素瘤中达拉非尼耐药的调控基因。

　　近年来，恶性黑色素瘤的发病率和死亡率逐年上升。与其他实体瘤相比，死亡年龄较低。恶性黑色素瘤除早期手术切除外，缺乏特异性治疗，预后较差。因此，恶性黑色素瘤的早期诊断和治疗极为重要。在本文中，GSE117666TCGA 数据库中的 492 个黑色素瘤统计数据被下载以供进一步研究。来自 TCGA 数据库的黑色素瘤统计数据是从 GEO 和 TCGA 数据库中搜索的。9 个 DEM（hsa-miR-510、hsa-miR-503、hsa-miR-513a、hsa-miR-509、hsa-miR-146a、hsa-miR-514b、hsa-miR-584、hsa-miR-126和 hsa-miR-508) 是通过结合两个筛选结果来选择的。其中，某些 miRNA 已被证明会影响肿瘤的增殖、迁移和预后。例如，之前有研究报道miR-510通过抑制lncRNA SNHG15促进甲状腺癌细胞增殖、迁移和侵袭；它还可以作为预后生物标志物，或作为潜在的治疗靶点，在皮肤黑色素瘤患者中。hsa-miR-146a 控制黑色素瘤微环境中的免疫反应，并可能提供一种新的治疗策略来改善黑色素瘤患者的当前管理。另一项研究还报道了 hsa-miR-126 下调通过上调 ADAM9 和 VEGF-A 导致黑色素瘤中达拉非尼（dabrafenib）获得性耐药。此外，它可能通过直接调节黑色素瘤中的 ADAM9 和 MMP7 发挥抑癌作用。

　　为了了解黑色素瘤中 9 种 miRNA 的调控机制，我们选择了来自 MiRWalk 的两个筛选结果的交集。过滤后鉴定出872个mRNA。功能注释表明这些miRNA主要与“细胞质”、“质膜”、“细胞核”、“运输”、“细胞生长和/或维持”、“核碱基、核苷、核苷酸和核酸代谢的调节”有关， “蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性”、“细胞粘附分子活性”和“鸟苷酸-核苷酸交换因子活性”。DEG 的 KEGG 通路分析揭示了参与“癌症通路”、“癌症中的蛋白多糖”、“癌症中的微RNA”、“Wnt 信号通路”、“癌症中的中心碳代谢”和“细胞因子-细胞因子受体相互作用”。

　　此外，PPI网络分析表明，6个枢纽基因包括PABPC4（Poly(A) Binding Protein Cytoplasmic 4）、JUN（Jun Proto-Oncogene、AP-1 Transcription Factor Subunit）、HSPA1A（Heat Shock Protein Family A (Hsp70) Member 1A） )、GSK3B（糖原合酶激酶 3 Beta）、RNF4（无名指蛋白 4）和 GAK（细胞周期蛋白 G 相关激酶）可用作具有更高相互作用程度的 dabrafenib 抗性黑色素瘤的新靶点。PABPC4 是一种蛋白激酶，可能是对多西紫杉醇耐药性前列腺癌治疗反应的生物标志物的宝贵来源。至于HSPA1A，一种诱导型热休克蛋白促进肿瘤细胞的生长和存活。它还调整转移过程，包括 EMT 和迁移，并且似乎被 E-钙粘蛋白/连环蛋白的 Hsp70 依赖性异源复合物破坏，后者充当相邻细胞之间的锚点。GSK3B，即糖原合酶激酶 3，被确定为新的 tivantinib 靶点。它还与黑色素生成的调节有关，药物抑制可以通过Wnt/β-catenin通路激活增加黑色素生成。至于 RNF4，它是一种 SUMO 靶向泛素连接酶，可稳定特定的癌蛋白组。它增强了肿瘤蛋白活性，并作为 Wnt 和 Notch 通路的正反馈激动剂。RNF4也是癌细胞存活所必需的，其过表达与部分癌症患者预后不良有关。GAK（细胞周期蛋白 G 相关激酶）是一种在各种组织中普遍表达的蛋白质，被确定为负责细胞内黑色素积累的脱靶点。它还代表了通过黑色素生物合成途径预防和治疗不规则色素沉着的新可能靶点。

　　此外，9 种 miRNA 与黑色素瘤患者的总体生存曲线之间的关系表明，hsa-miR-510、hsa-miR-503 和 hsa-miR-513a 的过表达与总体生存率的提高有关。然而，hsa-miR-509、hsa-miR-146a、hsa-miR-514b、hsa-miR-584、hsa-miR-126和hsa-miR-508的表达水平可能与总体上没有显着关系。患者的生存。同时，通过 ROC 曲线对 9-miRNA 特征的总体存活率进行评估显示出更好的预测能力。

　　目前，随着靶向治疗的发展，肿瘤耐药性越来越受到重视。因此，有必要为耐药患者寻找新的生物标志物和治疗方法。我们的研究结果得出结论，这些 miRNA 可能在耐达拉非尼（dabrafenib）的黑色素瘤中发挥重要作用。然而，我们所有的数据都是通过生物信息学分析从GEO和TCGA数据库中获得的，相关样本数量有限；需要进一步的数据分析和临床试验来验证。

　　我们的研究不仅探索了黑色素瘤中达拉非尼（dabrafenib）耐药的某些机制，而且还构建了一个重要的 9-miRNA 风险预测模型，用于总体生存。生物信息学方法用于选择耐达拉非尼黑色素瘤细胞中的 DEM。这些发现显着提高了对黑色素瘤病因和潜在分子事件的理解，候选基因和通路可用作治疗靶点。微信扫描下方二维码了解更多：