与瑞戈非尼(Regorafenib)治疗效果相关的分子特征

　　胶质母细胞瘤 (GBM) 患者预后极差。最近的 REGOMA 试验表明，瑞戈非尼（Regorafenib）对复发性 GBM 患者的总生存期 (OS) 有益。考虑到 GBM 的极端遗传异质性，我们旨在确定预测对药物差异反应的分子生物标志物。

　　方法：

　　从参加 REGOMA 试验的患者的肿瘤样本中提取总 RNA。全基因组转录组和微 (mi) RNA 谱与患者的 OS 和无进展生存期相关。

　　结果：

　　第一步，一组 11 个基因转录本（HIF1A、CTSK、SLC2A1、KLHL12、CDKN1A、CA12、WDR1、CD53、CBR4、NIFK-AS1、RAB30-DT）和 10 个 miRNA（miR-93-5p、miR- 203a-3p、miR-17-5p、let-7c-3p、miR-101-3p、miR-3607-3p、miR-6516-3p、miR-301a-3p、miR-23b-3p、miR-222- 3p) 通过比较瑞戈非尼和洛莫司汀组之间的存活率进行过滤。在第二步中，2 种基因转录本（HIF1A、CDKN1A）和 3 种 miRNA（miR-3607-3p、miR-301a-3p、miR-93-5p）的微型签名确定了在瑞戈非尼后显示出延长生存期的患者亚组管理（中位 OS 范围，10.6-20.8 个月）。

　　结论：

　　该研究提供的证据表明，基于 5 种生物标志物表达的特征可以帮助识别在接受瑞戈非尼（Regorafenib）治疗时表现出显着生存优势的 GBM 患者亚组。尽管所呈现的结果必须在更大的复制队列中得到证实，但该研究强调了潜在的生物标志物选择，以帮助指导复发性 GBM 患者在瑞戈非尼和其他治疗之间的临床决策。

　　在用于 GBM 患者二线治疗的抗血管生成药物中，在 REGOMA 临床试验报告瑞戈非尼组患者与洛莫司汀组患者相比具有 OS 优势后，瑞戈非尼引起了人们的兴趣。考虑到 GBM 肿瘤之间巨大的分子变异性，我们通过全基因组分析研究了转录本和 miRNA 的表达水平是否有助于识别在选择瑞戈非尼作为二线治疗时具有特定优势或劣势的患者。我们的研究结果建议评估肿瘤组织中转录物和 miRNA 的特定特征的表达水平，以支持这些患者的精准医学导向的治疗选择。

　　在这里我们报告说，第一次手术时肿瘤组织中HIF1AmRNA 和CDKN1AmRNA 的表达水平升高以及 miR-93-5p、miR-3607-3p 和 miR-301a-3p 的表达水平降低能够识别一个亚组接受瑞戈非尼治疗的患者具有有利的益处。尽管由于样本量小而本质上是描述性的，但我们的分析表明，在未来对大量 GBM 患者进行的复制研究中包含此生物标志物特征，以确认这些生物标志物在支持使用瑞戈非尼的临床决策方面的效率。

　　考虑到该药物的主要抗血管生成作用，可以解释促血管生成HIF1A 的高表达与接受瑞戈非尼（Regorafenib）治疗的患者更好的 OS 相关。HIF1A 是异聚 HIF 的 α 亚基，其已被广泛认为是多种恶性肿瘤（包括 GBM）中肿瘤血管生成、增殖和代谢的主要调节因子。HIF1A 的表达和激活主要受缺氧调节，但也受多种激酶磷酸化的调节，例如磷脂酰肌醇 3 激酶、蛋白激酶 B (AKT)、MAPK 和 ERK，可能成为抑制作用的目标瑞戈非尼。CDKN1A（别名 p21/Cip1/Waf1）是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，受 p53 依赖性和几种 p53 非依赖性通路转录调控，除了细胞周期停滞之外还发挥不同的作用，例如细胞迁移、侵袭、细胞骨架动力学、细胞凋亡、重编程诱导多能干细胞和自噬，据信根据细胞环境，它可以作为肿瘤抑制因子或癌基因。

　　总之，即使从转录组分析中选出的 11 个基因可能与 GBM 肿瘤生物学的不同方面（例如，血管生成、增殖、侵袭）相关，并且它们的表达/作用可以由已知被抑制的不同激酶介导regorafenib，深入了解在接受这种药物治疗的患者亚组中提供生存优势的机制，将需要未来的实验性临床前和临床研究。因此，这些结果必须在未来的临床试验中得到验证，可能会测试不同的截止策略，例如四分位数和连续变量而不是中位数，我们在这里使用这些策略是为了避免降低统计分析的功效，以支持将患者分层为具有以下特征的亚组不同的生存。例如，关键癌症基因的突变状态可以提供对所涉及途径的额外见解。此外，MRI 和氟乙基酪氨酸 PET 数据可以与本文提出的基因转录本相关联，以识别对瑞戈非尼更敏感的患者。此外，在进展过程中接受组织活检的患者中，研究提议的分子特征是否会随着时间的推移保持不变，或者是否会因一线化疗和放疗的影响而改变，这可能会很有趣。

　　需要进一步验证这些生物标志物，以确认它们在复发性 GBM 患者中瑞戈非尼（Regorafenib）和其他靶向治疗之间的临床决策中的有用性。MRI 和氟乙基酪氨酸 PET 数据可以与本文提出的基因转录本相关联，以识别对瑞戈非尼更敏感的患者。此外，在进展过程中接受组织活检的患者中，研究提议的分子特征是否会随着时间的推移保持不变，或者是否会因一线化疗和放疗的影响而改变，这可能会很有趣。微信扫描下方二维码了解更多：