克唑替尼(Crizotinib)对ALK阳性肿瘤的长期影响

　　克唑替尼（Crizotinib）是一种间变性淋巴瘤激酶 (ALK)、MET 和 ROS1 的抑制剂，被批准用于治疗 ALK 阳性或 ROS1 阳性的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。然而，ALK重排也与其他恶性肿瘤有关，包括间变性大细胞淋巴瘤和炎性肌纤维母细胞瘤 (IMT)。在这项正在进行的、多中心、单臂、开放标签的 1b 期研究中（PROFILE 1013；NCT01121588)，非 NSCLC 以外的 ALK 阳性晚期恶性肿瘤患者每天两次接受 250 mg 克唑替尼的起始剂量。主要终点是基于实体瘤反应评估标准 1.1 版或美国国家癌症研究所国际反应标准的安全性和客观反应。招募了 44 名患者（淋巴瘤，n = 18；IMT，n = 9；其他肿瘤，n = 17)。淋巴瘤的客观缓解率为 53%（95% 置信区间 [CI]，28-77），其中 8 例完全缓解（CR）和 1 例部分缓解（PR）；IMT 为 67%（95% CI，30-93），有 1 个 CR 和 5 个 PR；12% (95% CI, 2-36) 用于其他肿瘤，在结肠癌和甲状腺髓样癌患者中分别有 2 例 PR。淋巴瘤和 IMT 患者的中位治疗持续时间接近 3 年，2 年无进展生存率分别为 63% 和 67%。最常见的治疗相关不良事件是腹泻（45.5%）和视力障碍（45.5%），大多为 1 级。这些发现表明克唑替尼在 ALK 阳性淋巴瘤和 IMT 中具有强而持久的活性。即使长期治疗，其安全性也与已知的克唑替尼安全性一致。

　　克唑替尼（Crizotinib）已被证明是在先前处理的和未经治疗的ALK阳性晚期NSCLC优于标准化疗和先前已显示出具有在复发和抗ALK阳性淋巴瘤的治疗活性。这些发现与以前的研究一起鼓励使用克唑替尼作为 ALK 阳性淋巴瘤的潜在治疗选择，尽管有些缺乏长期随访数据。

　　复发性 ALK 阳性淋巴瘤患者通常预后较差，目前对于复发性 ALCL 的最佳化疗组合尚无共识。Brentuximab vedotin 在 58 名复发性全身性 ALCL 患者（57% CR，29% PR）中的大多数（86%）中诱导客观反应（中位 DOR 和 PFS 分别为 12.6 和 13.3 个月），并已被批准用于≥1 种既往多药化疗方案失败后的全身性 ALCL 治疗。然而，brentuximab vedotin 不太可能代表晚期 ALCL 的长期治疗，因为它的副作用（增加的神经毒性）、肠胃外给药途径和一般用作过渡疗法。

　　我们的研究队列显示，克唑替尼（Crizotinib）作为单药治疗晚期、复发或难治性 ALK 阳性 ALCL 和 ALK 阳性 IMT 患者具有显着且持久的抗肿瘤活性，以及长期治疗一致的良好安全性。这项研究表明，克唑替尼也可能提供一种潜在的长期治疗选择，其 2 年 OS 与 ALK 阳性 ALCL患者的一线 CHOP 化疗报道的 OS 相似，并且 2 年 PFS 超过 60%在 ALK 阳性的 ALCL 中。已经报道了克唑替尼停药后 ALK 阳性淋巴瘤的突然复发，并且有人建议在中断 ALK 阳性淋巴瘤患者的治疗时必须谨慎，因为 ALCL 可能会迅速复发。

　　本研究中的一名患者患有 ALK 阳性 DLBCL，并且经历了持续近 4 年的 SD，这是对这种罕见形式的淋巴瘤具有临床意义的反应，与典型的 DLBCL 相比，这种淋巴瘤表现出更具侵袭性的临床过程和更差的预后。

　　在对 26 名复发或难治性 ALK 阳性 ALCL 儿科患者进行的另一项研究中观察到克唑替尼对淋巴瘤的持续和持久反应，这是对先前出版物的更新。尽管在儿童肿瘤组研究中观察到 90% 的高反应率，但有一半的患者最终接受了干细胞移植，因此，评估克唑替尼在该人群中的长期效果存在问题。在 PROFILE 1013 中，这不是一个混杂因素，因为当时只有 1 名反应者接受了骨髓移植并被审查。

　　先前的报道表明，克唑替尼（Crizotinib）对不可切除的 ALK 阳性 IMT 患者以及难治性 ALK 阳性 IMT患者具有抗肿瘤活性。一个 ALK 阳性 IMT 患者的病例报告记录了开始克唑替尼治疗 2 年后的完全放射学缓解。我们的研究结果表明具有显着的抗肿瘤活性，近三分之二的客观反应持续时间超过 2 年，2 年的 PFS 为 67%。在这一小部分患者中观察到的持久反应进一步支持国家综合癌症网络关于克唑替尼作为ALK重排IMT 治疗的推荐并建议对所有 IMT 患者常规进行 ALK 检测。

　　此前，克唑替尼（Crizotinib）研究报告的安全性数据中位治疗持续时间仅为 10.9 个月，这大大低于本研究中 ALCL 和 IMT 组的中位治疗持续时间（分别为 35 个月和 33 个月）。本研究中的治疗持续时间（长达 57 个月）是目前成人患者文献中报道的最长的，因此提供了有关克唑替尼长期安全性的新信息。

　　克唑替尼（Crizotinib）一般耐受性良好；观察到的安全性与之前报道的克唑替尼相似，没有发现新的安全性信号。本研究的局限性包括其单臂、开放标签设计、患者群体小以及患者肿瘤的异质性。

　　总之，这项研究表明克唑替尼（Crizotinib）在 ALK 阳性淋巴瘤和 IMT 中具有强大而持久的活性。非小细胞肺癌患者的治疗持续时间比常规治疗长得多，并且安全性与已知的克唑替尼安全性一致，即使是长期治疗也是如此。微信扫描下方二维码了解更多：