奥希替尼已被证明可以克服表皮生长因子受体 (EGFR)-T790M，这是对第一代 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 最相关的获得性耐药。然而，损害 EGFR 797 位半胱氨酸残基与奥希替尼之间的共价结合的 C797S 突变诱导了对奥希替尼的耐药性。目前，没有有效的治疗策略来克服 C797S/T790M/激活突变（三重突变）介导的 EGFR-TKI 耐药性。在本研究中，我们确定了布加替尼（brigatinib）在体外和体内对三突变携带细胞有效.我们最初的计算模拟表明，布加替尼适合三突变 EGFR 的 ATP 结合口袋。构效关系分析揭示了布加替尼抑制三突变 EGFR 的关键成分。由于表面和总 EGFR 表达的降低，布加替尼的疗效通过与抗 EGFR 抗体组合显着增强。因此，布加替尼与抗 EGFR 抗体的联合治疗是克服三重突变 EGFR 的有力候选者。
尽管分子靶向药物的益处是巨大的，但由于获得性耐药，大多数患者会在 1-2 年内经历疾病复发。已发现对第一代 EGFR-TKI 吉非替尼和厄洛替尼的获得性耐药主要是由守门人突变引起的涉及用蛋氨酸 (T790M) 取代第 790 位的苏氨酸，这阻碍了 EGFR-TKI 的结合到 EGFR 的 ATP 结合位点，占耐药病例的 60-70%各种试剂的许多临床试验以克服获得性抗性吉非替尼或埃罗替尼进行了尝试，但没有表现出任何临床优点，除了一个试验，其中阿法+西妥昔单抗达到的29％的响应率。
尽管它有效，但由于其相对严重的毒性，这种联合治疗尚未在临床环境中使用。要解决此困难的情况下，共价结合第三代EGFR-TKI的选择性靶向T790M的患者治疗已被评估先进的EGFR突变的非小细胞肺癌.据报道，奥希替尼对 T790M 突变阳性 EGFR 突变的 NSCLC 有效已在美国和其他国家获得批准。报道，在奥希替尼的 1/2 期试验中，127名确诊的 EGFR T790M 可评估患者中，缓解率为 61%，中位无进展生存期为 9.6 个月，与第用于 EGFR 突变肺癌的一线 EGFR-TKI。
奥希替尼的批准将影响 EGFR 突变肺癌的治疗策略，但对奥希替尼的耐药性将再次成为主要障碍。2015年，多组独立发表了奥希替尼获得性耐药的各种机制。在奥希替尼难治性患者的无细胞血浆 DNA 中检测到 EGFR 突变，涉及用丝氨酸 (C797S) 取代第 797 位的半胱氨酸，并显示诱导奥希替尼耐药。
报道了具有三个氨基酸取代 L844V、L718Q 和 C797S 的 Ba/F3 细胞使用N-乙基-N-亚硝基脲诱变方法，对第三代EGFR-TKI WZ-4002、奥希替尼和CO-1686完全无效。在没有 C797S 突变的情况下，尽管据报道 T790M 的缺失是对第三代 EGFR-TKI 的特异性耐药机制，但在耐药肿瘤中旁路通路激活，如 c-MET 激活或小细胞肺癌 (SCLC) 转化是思想是抗性的类似于已知的机构第一代EGFR-TKI的。事实上，HER2扩增、Met扩增、BRAF在奥希替尼耐药病例中观察到突变和 SCLC 转化。因此，需要新的治疗策略来克服对第三代 EGFR-TKI 的耐药性。更多布加替尼详情可咨询下方微信。
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