携带ALK基因重排 (ALK+) 的非小细胞肺癌 (NSCLC)通常通过在 ALK 或疾病中发生继发性耐药突变而对第一代间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 克唑替尼产生耐药性大脑中的进展。还发现了对第二代 ALK TKI 色瑞替尼和艾乐替尼产生耐药性的突变。在这里，我们报告了下一代 ALK TKI 布加替尼（brigatinib）的结构和首次全面的临床前评估。
间变性淋巴瘤激酶 (ALK+) 中的激活基因重排首次在间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 患者中发现，已被证明是非小细胞肺癌 (NSCLC; 3%–7%) 患者的致癌驱动因素) 和其他癌症。ALK/ROS1/MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 克唑替尼在 ALK+NSCLC 中具有高度活性，可在 60% 至 74% 的患者中诱导反应。然而，大多数患者在1年内进展[例如，中位无进展生存期 (PFS) 为 8-11 个月，已经确定了多种耐药机制。进行激酶筛选以评估布加替尼的选择性特征。使用工程化细胞系和癌症衍生细胞系比较了 ALK TKI的细胞和体内活性。确定了布加替尼-ALK 共结构。
布加替尼有效抑制 ALK 和 ROS1，对超过 250 种激酶具有高度选择性。在一组 ALK+细胞系中，布加替尼 抑制天然 ALK (IC50, 10 nmol/L) 的效力是克唑替尼的12 倍。在 ALK+小鼠中也观察到了 布加替尼的优越疗效皮下或颅内植入的肿瘤。布加替尼对在细胞试验中测试的所有17种继发性 ALK 突变体保持显着活性，并且在临床可达到的浓度下与克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼相比，表现出优越的抑制谱。布加替尼 是唯一对最顽固的 ALK 耐药突变 G1202R 保持实质性活性的 TKI。布加替尼的独特、有效和泛 ALK 突变活性可以通过结构分析来合理化。
布加替尼是一种高效、选择性的 ALK 抑制剂。这些发现为在ALK+中观察到的有希望的活性提供了分子基础，在临床试验中，克唑替尼耐药的 NSCLC 患者正在接受布加替尼治疗。更多详情可咨询下方微信。
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