布加替尼brigatinib对于艾乐替尼不能治疗的患者可以作用疗效

　　已发现基于铂的化疗在艾乐替尼失败后对 ALK+ NSCLC 有适度的疗效，其 ORR (30%) 与在一线环境中观察到的 (27%) 相似，但 PFS 较短（中位数 = 4.3 个月对比7.0-8.1 个月）。在一项小型日本研究 (n = 20) 中，色瑞替尼的 ORR 低 (25%) 和反应持续时间短（中位数 = 6.3 个月）。到目前为止，劳拉替尼是唯一获得监管批准用于治疗艾乐替尼进展患者的 ALK TKI。在对139名既往接受过至少一种第二代 ALK TKI 治疗的患者进行的分析中，劳拉替尼的 ORR 相对较高（40%），中位缓解持续时间为 7.1 个月。在之前仅接受艾乐替尼治疗的13名患者中，估计的 ORR (31%) 具有较大的 95% CI (9%–61%)，并且未报告中位 PFS。与劳拉替尼治疗相关的最令人担忧的 AE 是 CNS 毒性，据报道，有 54% 的接受治疗的患者出现这种情况。这些事件包括幻觉、癫痫发作以及认知功能、情绪（包括自杀意念）、言语和睡眠的变化。0.3% 至 2.0% 的患者报告了严重的中枢神经系统事件。

　　先前在少数患者中进行的三项研究的结果支持了布加替尼（brigatinib）对艾乐替尼难治性患者的疗效。来自奥地利一家医院的病例系列报道，在接受艾乐替尼作为一线、二线或三线治疗后，六名患者中有四名（67%）在布加替尼治疗期间出现 PR。在20名接受另一种下一代 ALK TKI 治疗的患者中进行的一项单臂2期美国试验显示，20名患者中有 16 名 [80%] 在艾乐替尼治疗后出现进展，结果显示有希望的缓解率 (ORR = 40%)。对三个中心接受布加替尼治疗的 22名艾乐替尼难治性 ALK+ NSCLC 患者的病历进行回顾性审查，报告证实 ORR 为 17%（18 名可测量疾病患者中的 3 名），中位 PFS 为 4.4 个月（95% CI：1.8– 5.6)。

　　这些 ORR 和 PFS 值小于我们研究中观察到的值，这可能是由于图表审查中基线脑转移率较高（在我们的研究中为 82% 和 40%）以及纳入了既往使用过3次ALK TKI 的患者。这项在日本患者中进行的研究是第一个具有统计学效力的前瞻性临床试验，旨在评估布加替尼在艾乐替尼难治性晚期 ALK+ NSCLC 中的疗效。已发现Brigatinib在初步分析和更新分析中具有临床意义的疗效，在更新分析中，IRC 评估确认的 ORR 为 34%，中位反应持续时间为 11.8个月。此外，已发现布加替尼对艾乐替尼耐药的脑转移具有活性，在基线时有脑转移且对艾乐替尼耐药的患者中，iORR 为 25%。此外，布加替尼对各种难治性继发性 ALK 突变（包括 L1196M、G1202R、I1171N 和 V1180L）患者具有抗肿瘤活性，与其对 ALK 突变体的广谱临床前活性一致。一项涉及 104 名患者的多国2期试验（ALK 在 AP26113 [ALTA]-2 的肺癌试验中，NCT03535740）已完全入组，并将报告布加替尼在阿来替尼或色瑞替尼治疗后的进一步数据。

　　布加替尼在日本患者中的安全性特征与该药物的已知特征一致，并且没有发现新的安全问题。与之前的研究一样，报告的 AE 包括淀粉酶升高、脂肪酶升高、高血压、肌酸磷酸激酶升高、肝酶异常和胃肠道 AE。大多数事件可以通过剂量调整和支持治疗来控制。肌酸磷酸激酶水平升高与横纹肌溶解症或其他具有临床意义的肌肉相关 AE 无关，并且没有临床胰腺炎病例。6名患者报告了肌痛或肌肉骨骼疼痛，所有患者均出现肌酸磷酸激酶升高。然而，这些事件可以通过暂时中断、减少剂量或同时使用布加替尼来控制。在当前研究中，早发性肺部 AE 的发生率为 1%。以及在 ALK 中未接受过 ALK TKI 的 ALK 一线 brigAtinib 肺癌试验 (ALTA-1L) (3%)。在 ALTA 中，克唑替尼末次给药与布加替尼首次给药之间的较短间隔 (<7 天)与早发性肺部 AE 风险增加显着 (p= 0.035) 相关。在本研究中，先前 ALK TKI 的最后一剂与开始使用布加替尼之间规定的至少7天清除期可能降低了肺部 AE 的风险。

　　管理这些早发性肺部事件的策略包括减少或中断剂量和支持性护理（包括补充氧气），这可能允许在这些短暂事件期间继续给药。本研究存在局限性。这是一项在不到100名患者中进行的单臂试验。此外，在此时入组的患者中，主要通过基于 FISH 的检测确认 ALK+ 状态。目前，免疫组化是临床上检测ALK重排的主要方法。然而，在不久的将来，二代测序将成为检测 ALK 突变的主流，从而可以检测到更广泛的基因异常。随着我们更多地了解预后变量（例如，EML4-ALK 变异和 TP53 突变状态），最佳药物选择可能需要考虑 ALK 融合突变以外的基因异常。最后，随着治疗范式随着一线环境中其他 ALK TKI（例如，劳拉替尼）的新数据而发展，随着时间的推移，艾乐替尼难治性设置的临床相关性可能会降低。

　　总之，在这项单臂试验中，已发现布加替尼对日本艾乐替尼（一线或克唑替尼后）难治的ALK+ NSCLC患者具有临床意义。布加替尼在日本患者中的安全性与之前在其他人群中的研究一致。这项研究的结果表明，布加替尼是一种有前途的治疗方法，可用于治疗对艾乐替尼有或没有既往克唑替尼的艾乐替尼耐药的ALK+NSCLC 患者，尽管还需要在更大的患者群体中进行更多的研究。更多详情可咨询下方微信。