泰瑞沙/奥希替尼使PRC2复合物失活以介导肿瘤生长抑制

　　失调的 Polycomb 抑制复合物 2 (PRC2) 与肿瘤发生和进展密切相关，使其成为表观遗传癌症治疗的宝贵靶点。破坏PRC2酶活性所需的EZH2-EED相互作用是一种很有前途的癌症治疗策略。然而，这种抑制剂仍然是有限的。通过 NanoBRET 技术对大约 1300 种化合物进行了细胞内蛋白质-蛋白质相互作用筛选。进行免疫共沉淀 (Co-IP)、蛋白质热迁移测定 (PTSA) 和细胞热迁移测定 (CETSA) 以研究泰瑞沙/奥希替尼对 PRC2 的调节。检测了AZD9291对乳腺癌（BC）细胞和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞的抗肿瘤作用。MicroRNA 阵列分析、荧光素酶报告基因分析、并进行了qRT-PCR以鉴定AZD9291、EZH2和miR-34a之间的相互作用和调控。我们发现，奥希替尼，一种有效的选择性EGFR抑制剂，破坏了EZH2-EED的相互作用，导致PRC2活性受损和EZH2蛋白下调。

　　此外，奥希替尼通过上调肿瘤抑制因子 miR-34a 的表达来降低 EZH2 mRNA 的表达。我们的研究结果表明，AZD9291 可以作为进一步开发 PRC2 蛋白-蛋白相互作用拮抗剂的先导化合物，并且 EZH2 mRNA 可能通过非经典碱基配对成为 miR-34a 的直接靶标。导致PRC2活性受损和EZH2蛋白下调。

　　表观遗传调节剂正在成为一类新的药物靶点，EZH2是热门靶点之一。然而，EZH2 酶抑制剂的临床益处仍然不能令人满意，并且仅限于某些血液系统恶性肿瘤。尽管其他类型的 EZH2 抑制剂仍有待优化，但此类 EZH2-EED 相互作用干扰物仍处于临床前阶段。在这项研究中，我们发现奥希替尼是一种有效的选择性 EGFR 抑制剂，它扰乱了 EZH2-EED 的相互作用，导致 PRC2 活性受损，促进 EZH2 降解，这与 EGFR 表达无关。此外，AZD9291 上调 miR-34a 的表达，miR-34a 靶向 EZH2 3'UTR 并降低其 mRNA 和蛋白质水平。所有这些数据都支持 奥希替尼可以作为进一步开发的先导化合物。

　　EZH2 在各种恶性肿瘤中异常过表达，例如前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌。EZH2 在癌症进展中的作用被强调和阐明。越来越多的证据表明，除了以依赖于 PRC2 的方式作为组蛋白修饰剂发挥作用外，EZH2 还充当转录抑制因子和转录共激活因子，不依赖于 H3K27me3，而是依赖于不同的细胞环境。通过调节关键基因表达，EZH2 促进细胞存活、增殖、侵袭和癌细胞的耐药性。因此，EZH2 是癌症治疗的潜在靶点，靶向 EZH2 表达调节的化合物也可能是另一种对各种肿瘤疾病有效的方法。3-Deazaadenosine A (DZNep) 是一种非特异性 EZH2 抑制剂，可降低 EZH2 和 H3K27me3 标记的蛋白质水平，从而在各种恶性肿瘤中表现出抗肿瘤作用。然而，据报道 DZNep 在动物模型中具有疗效但也有毒性。在这里，我们证明奥希替尼可以破坏 PRC2 复合物并降低 EZH2 mRNA 表达，从而抑制肿瘤生长。

　　泰瑞沙/奥希替尼作为一种不可逆的突变选择性EGFR抑制剂，对NSCLC患者的治疗显示出扑灭效果。在这项研究中，它首次被定性为针对 EZH2 酶促功能和蛋白质表达的 PRC2 抑制剂。这些发现为PRC2抑制剂提供了新的分子骨架，以及更好的治疗选择，尤其是在大多数实体瘤和大亚群血液系统恶性肿瘤中，其中EZH2以野生型形式过表达。微信扫描下方二维码了解更多：