奥希替尼9291在EGFR突变肺癌细胞软脑膜癌中的高效性

　　软脑膜癌病 (LMC) 显着降低了EGFR突变肺癌患者的生活质量。与中枢神经系统 (CNS) 以外的病变相比，包括 LMC 在内的 CNS 病变中 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐药的分子机制在很大程度上是未知的。在这项研究中，我们建立了LMC 的体内成像模型，其中EGFR突变肺癌细胞系在EGFR 中具有外显子 19 缺失。并评估了第一代EGFR-TKI、厄洛替尼、第二代阿法替尼和第三代奥希替尼9291的作用。在 PC-9/ffluc 模型中，厄洛替尼治疗减缓了 LMC 的发展。重要的是，阿法替尼或奥希替尼9291治疗明显延缓了 LMC 的发展。此外，用更高剂量的奥希替尼9291治疗，也与抑制 EGFR 下游分子 S6 的磷酸化有关，使 LMC 对上述 EGFR-TKI 治疗无效。这些观察表明，第三代EGFR-TKI奥希替尼9291可以是一种有效的治疗引起的第一或第二代EGFR-TKI抗性LMCEGFR-mutant肺癌。

　　在本研究中，我们建立了EGFR突变肺癌的体内成像 LMC 模型，并证明第三代 EGFR-TKI 奥希替尼9291可以在我们的模型中管理 LMC。

　　最近的一项研究报告了奥希替尼9291治疗的可喜结果（反应率为 51%，无进展生存期为 8.2 个月），在给予至少一种 EGFR-TKI 后出现放射学进展的患者。然而，由于该研究没有报道 AZD9291 对包括 LMC 在内的 CNS 病变的特异性作用，因此 奥希替尼9291对 LMC 的活性尚不清楚。在这里，我们清楚地表明奥希替尼9291具有针对EGFR突变肺癌细胞的EGFR-TKI 初始 LMC 的潜力。此外，奥希替尼9291还可能具有抗第一代和第二代EGFR-TKI耐药的LMC活性。根据我们的临床前证据，我们认为需要进行临床试验来评估奥希替尼9291治疗EGFR的疗效-具有CNS转移的突变肺癌患者，包括对其他EGFR-TKI有或没有耐药性的LMC。

　　EGFR-TKI 对 CNS 转移无效被认为是由于 EGFR-TKI 的渗透不足。有证据证实，厄洛替尼在 CNS 病变中的渗透比吉非替尼更好，更有效地治疗对吉非替尼治疗耐药的 CNS 转移。然而，吉非替尼是通常针对EGFR-TKI幼稚CNS转移的有效EGFR-mutant肺癌患者，即使只有1％吉非替尼的穿透进入CNS病灶。这些观察结果表明，其他机制的参与导致对中枢神经系统病变中低浓度 EGFR-TKI 产生边际耐药性。不幸的是，我们无法从 LMC 模型中恢复肿瘤细胞。因此，PC-9/ffluc 细胞对 EGFR-TKI 治疗产生耐药性的分子机制仍然未知。

　　对于对日常标准EGFR-TKI治疗耐药的LMC，尚未建立有效的治疗方法。以前提出过间歇性高剂量 EGFR-TKI 和 EGFR-TKI 脉冲治疗。然而，最近的回顾性研究报告称，每日标准剂量的厄洛替尼和高剂量厄洛替尼冲击治疗对患者总体生存率的影响没有显着差异。我们还在我们的 LMC 模型中检查了吉非替尼脉冲治疗的效果。然而，吉非替尼脉冲治疗并不优于对照中的每日吉非替尼治疗。

　　阿法替尼是一种不可逆的EGFR-TKI，已在包括美国、欧盟和日本在内的许多国家获得批准。阿法替尼的同情使用计划的结果表明，与没有 CNS 转移的患者相比，这种药物对EGFR突变的肺癌患者的 CNS 转移同样有效。我们发现，5 mg/kg 剂量的阿法替尼（几乎相当于 25 mg/kg 厄洛替尼）对抗具有 PC-9/ffluc 细胞的皮下肿瘤，显着延缓了我们模型中 LMC 的进展。阿法替尼对 CNS 转移的临床疗效可以在 LMC 模型中复制，证实了该模型的临床相关性。因此，我们的 LMC 模型可能有助于测试 LMC 的实验性和新疗法。

　　总之，我们已经建立了EGFR突变肺癌的 LMC 模型，并证明了第三代 EGFR-TKI 奥希替尼9291的潜力，不仅适用于 EGFR-TKI 初始 LMC，而且适用于 EGFR-TKI 难治性 LMC。我们的临床前证据表明奥希替尼9291对伴有中枢神经系统转移的EGFR突变肺癌患者的治疗潜力，包括对其他 EGFR-TKI 有或没有耐药性的 LMC。微信扫描下方二维码了解更多：