骨关节炎 (OA) 是导致老年人身体残疾的主要原因，没有可用的药物能够有效地恢复软骨基质合成和降解之间的平衡。此外，OA尚未准确分类为亚群，阻碍了向个性化精准医疗的发展。在本研究中，我们确定了表现出高激活水平的表皮生长因子受体 (EGFR) 的 OA 患者亚群。与Col2a1-creERT2;在 Egfrf/f小鼠中，发现 EGFR 磷酸化 (pEGFR) 表明 EGFR 的激活导致关节的破坏。令人兴奋的是，EGFR 抑制抑制了软骨基质退化并促进了软骨再生。美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的药物吉非替尼（Gefitinib）可有效抑制 OA 关节中的 EGFR 功能，并在小鼠模型和临床病例报告中恢复软骨结构和功能。
总体而言，我们的研究结果提出了 EGFR 激活的 OA 亚群的概念，并说明了 EGFR 信号传导在调节软骨稳态中的机制。吉非替尼（Gefitinib）可能是这种 OA 亚群治疗的有前途的疾病改善药物。
在本研究中，我们发现了几个主要的原始发现：1）在 OA 患者中存在约 27%的 pEGFR高亚群，2）EGFR 激活通过调节软骨基质合成和降解参与 OA 进展，3） FDA批准的药物吉非替尼（Gefitinib）抑制EGFR重新激活软骨细胞自噬并通过同时促进软骨基质合成和抑制其降解来恢复软骨稳态。这些发现对于未来发展个性化治疗应用以恢复具有高 EGFR 激活的 OA 患者亚群的软骨稳态具有重要价值。
由于 OA 是影响全球数百万患者的主要关节炎类型，因此推测 OA 患者可能具有异质性是合乎逻辑的。在这项研究中，我们发现大约四分之一 (27%) 的人类样本被 pEGFR 阳性染色，类似于高度 EGFR 激活的小鼠 DMM 关节。我们还证明了使用条件基因敲除技术在小鼠样本中抑制 EGFR 可以阻止 OA 的发展进程。尽管人和小鼠 DMM 模型的 EGFR 高激活率存在差异，但毫无疑问可以得出结论，EGFR 参与了 OA 的发展。此外，因为不是所有的人类样品的pEGFR高，而我们的体内研究表明后关节软骨未发生减值的表皮生长因子受体成年小鼠的基因敲除，而其他研究报告说，从胚胎阶段开始持续抑制 EGFR 活性，而不是在 OA 发生之前，加速 OA 发展，EGFR 信号传导可能在特定阶段或类型发挥不同的功能.因此，人类 OA 患者中 27% 的 EGFR 激活可能是 OA 的一个亚阶段或亚型，类似于先前报道的 EGFR 肺癌和胃癌亚型。一致地，一份病例报告显示，一名患有非小细胞肺癌 (NSCLC) 的 72 岁女性自第一次服用吉非替尼后，关节炎症状有了显着改善。蛋白质组学研究还表明 EGFR 信号相关蛋白在 OA 患者中富集。无论如何，存在一个 EGFR 高激活水平的亚群，我们的研究结果证明有必要研究针对 pEGFR高OA 患者的 EGFR 靶向治疗策略，这对于 OA 疾病精准医学的发展至关重要。
基于 EGFR 基因敲除 OA 小鼠的研究结果，EGFR 抑制剂吉非替尼（Gefitinib）用于通过全身或局部给药来恢复软骨稳态并治疗 pEGFR高OA。我们的结果表明，吉非替尼在合成代谢和分解代谢方面都具有很大的益处。由于吉非替尼是 FDA 批准的药物，它可以更可行地转化为临床应用。然而，该抗肿瘤药物在全身给药后显示出严重的副作用；我们的研究和另一项研究也表明，全身给药的高剂量吉非替尼加速了 OA 进展和体重减轻。因此，本研究采用壳聚糖微球作为局部给药系统，因为它具有生物相容性、无毒和成本效益的特点。正如预期的那样，包裹在壳聚糖微球中的低剂量吉非替尼关节内给药表现出显着的 OA 治疗效果，没有明显的全身副作用或局部滑膜炎发生，这减少了吉非替尼（Gefitinib）可能加剧退化关节中滑膜炎形成的担忧。目前的控释系统保证了约 3 天的吉非替尼缓释，展示了一种非常有前景的 OA 治疗局部给药策略；但是，需要进一步优化系统。
总之，我们的研究结果提出了异质 OA 亚群的概念，特别是在这种情况下，pEGFR高OA 亚群。EGFR 在 OA 发展和治疗应用中的关键作用使 EGFR 成为药物治疗的有希望的靶点。FDA 批准的药物吉非替尼（Gefitinib）可以很容易地转化为 OA 的疾病改善临床治疗。因此，这些发现为 OA 病理生理学和未来 OA 治疗的精确治疗策略提供了新的见解。微信扫描下方二维码了解更多：
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