易瑞沙/吉非替尼暴露与间质性肺病的发生

　　进行了一项前瞻性、多中心、大规模队列和巢式病例对照研究 (NCT00252759)，以确定和量化接受吉非替尼治疗的日本非小细胞肺癌患者间质性肺病 (ILD) 的危险因素。本研究报告了易瑞沙/吉非替尼暴露与 ILD 发生之间的关联。

　　方法

　　在首次给药后、稳态和 ILD 发生时，共测量了 336 名患者的 1891 份吉非替尼血浆浓度。通过非线性混合效应模型研究人口统计学和病理生理学因素对药代动力学的影响。比较了未发生和发生 ILD 的患者对吉非替尼的暴露情况，以探索与易瑞沙/吉非替尼诱导的 ILD 相关的风险。在 ILD 发展和正常状态的时间之间也进行了患者内暴露比较。

　　结果

　　在易瑞沙/吉非替尼的群体药代动力学分析中，α1 -酸性糖蛋白 (AGP)、年龄、体重和同时使用细胞色素 P450 3A4 诱导剂是口服清除率 (CL/F) 的显着协变量。AGP 和体重也被确定为影响分布容积的因素。ILD 发生时的 CL/F 显着低于正常状态。与没有 ILD 的患者相比，发生 ILD 的患者倾向于显示更高的吉非替尼暴露量；然而，这些差异在统计学上并不显着。另一方面，与同一患者的正常状态时间相比，ILD 发生时的暴露显着升高。

　　结论

　　在 ILD 发生时观察到易瑞沙/吉非替尼的暴露显着升高，表明 CL/F 的降低可能与 ILD 诱导的 AGP 升高有关。吉非替尼暴露量的增加不太可能成为 ILD 的可靠预测指标，也不需要任何剂量调整。

　　在循环中，易瑞沙/吉非替尼主要与人血浆蛋白结合，与人 AGP 的结合范围从 8 mg/mL 的 68.5% 到 0.05 mg/mL 的 83.0%。因此，AGP 的个体差异可能对吉非替尼的血浆动力学产生影响。事实上，我们的群体药代动力学模型描述了 CL/F 和 V/F 随着 AGP 的增加而显着降低。因此，AGP 是确定吉非替尼药代动力学特征的重要因素。体外和体内研究还表明，CYP3A4 是参与吉非替尼代谢清除的主要酶；因此，我们的数据描述了接受 CYP3A4 诱导剂的患者的 CL/F 增加是合理的。在先前与利福平（一种已知的强效 CYP3A4 诱导剂）的相互作用研究中，在利福平存在的情况下，吉非替尼的 AUC 降低了约 83%，并且在我们的群体药代动力学分析中观察到了类似的影响。然而，同时使用 CYP3A4 抑制剂和质子泵抑制剂/H2在我们的群体药代动力学分析中，拮抗剂并未被确定为显着的协变量，这表明这些数据与之前的临床观察结果不一致。与伊曲康唑（一种强效 CYP3A 抑制剂）的相互作用研究报告，在伊曲康唑存在的情况下，吉非替尼 250 毫克和 500 毫克的 AUC 分别增加了 78% 和 61% 。最后，一项评估胃液 pH 值升高对吉非替尼相对生物利用度影响的临床药理学研究表明，胃液 pH 值持续升高会使吉非替尼的生物利用度降低 47% 。在这项研究中，接受 CYP3A4 诱导剂、CYP3A4 抑制剂、质子泵抑制剂或 H2确定了同时使用可能影响吉非替尼药代动力学评估期间的拮抗剂，但未收集其详细的伴随药物给药史。因此，上述出版物中报道的药物-药物相互作用在该分析中未得到证实。此外，检测 CYP3A4 抑制剂或质子泵抑制剂/H2拮抗剂对吉非替尼暴露的影响可能具有挑战性，因为采集的血液样本与循环中存在任何伴随药物的时间之间存在潜在的时间差异。

　　总之，我们首次报道了易瑞沙/吉非替尼在 NSCLC 患者中的群体药代动力学。ILD 发生时吉非替尼暴露量显着升高，暴露量增加是由于 CL/F 降低，这可能与 ILD 诱导的 AGP 升高有关。因此，吉非替尼的暴露不太可能是一个强有力的预测指标，因此不需要调整剂量。微信扫描下方二维码了解更多：