在大约 30% 的患者中观察到 ALK 依赖性耐药机制，包括获得干扰克唑替尼结合和/或ALK融合基因扩增的ALK继发突变。超过 10 种 ALK 继发突变与患者的克唑替尼耐药有关，最常见的是 L1196M 和 G1269A。中枢神经系统 (CNS) 是大约 50% 患者的第一个进展部位，表明克唑替尼对中枢神经系统的渗透不足（即药理学失败）是这些患者耐药的主要原因。最后，ALK 非依赖性机制，例如通过激活 EGFR-、IGF-1R- 或 KIT 介导的信号通路，也已被证明有助于克唑替尼耐药。布加替尼（brigatinib）对这种情况就有良好作用。
最近，两种第二代 ALK 抑制剂色瑞替尼和艾乐替尼已被批准用于既往接受过克唑替尼治疗的 ALK+NSCLC患者。在临床前研究中，色瑞替尼和艾乐替尼已被证明比克唑替尼更有效地抑制 ALK，并保持对许多与克唑替尼耐药相关的次级突变体的活性。在临床上，色瑞替尼和艾乐替尼在 49% 至 58% 的先前接受克唑替尼治疗的患者中诱导反应，包括有和没有继发性 ALK 突变的患者。与这些药物克服非 ALK 依赖性耐药机制的能力一致，色瑞替尼，尤其是艾乐替尼已被证明在未经治疗的中枢神经系统疾病患者中具有一定的活性。尽管如此，与一线克唑替尼治疗相比，患者的进展往往更快（中位 PFS，6.9-8.9 个月），并且已确定与临床耐药相关的 ALK 继发突变，包括色瑞替尼的 F1174C/V ，I1171N / T / S为艾乐替尼，和G1202R为两种试剂。
布加替尼(AP26113) 被开发为一种有效的选择性 ALK 抑制剂，能够克服与克唑替尼相关的耐药机制。布加替尼已在一项 1/2 期试验中进行了评估，一项关键的 布加替尼2 期试验正在对克唑替尼耐药的ALK+NSCLC患者中进行，随机分配至两种剂量方案之一[90 mg 每天一次或 90 mg每天一次，持续 7 天，然后每天一次 180 毫克（分别为 90 毫克和 180 毫克，每天一次）。
为了鉴定一种有效的 ALK 抑制剂，使用体外试验筛选了一个有针对性的化学文库，并使用ALK 同源模型指导的基于结构的方法优化了所产生的命中。我们鉴定了一种基于嘧啶的分子 布加替尼，它含有带有邻位二甲基氧化膦 (DMPO) 取代基的 C4 苯胺。布加替尼有效地抑制了在体外ALK（IC的激酶活性50，0.6纳摩尔/ L）和所测试的所有5种突变体变体，包括G1202R（IC50，0.6-6.6 nmol / L的）。布加替尼表现出高度的选择性，仅抑制 11 种额外的天然或突变激酶（筛选的 289 种），IC50
接下来在细胞试验中检查了布加替尼对天然 ALK 和许多非 ALK 激酶的活性。具有一致的体外激酶数据，布加替尼抑制ALK和ROS1具有类似的效力（IC50，14和18 nmol / L的，分别地）。与 ALK 相比，布加替尼抑制 FLT3 和 IGF-1R 的效力降低约 11 倍（IC50, 148–158 nmol/L），抑制 FLT3 和 EGFR 的突变变体的效力降低 15 至 35 倍（IC50, 211–489 nmol/L)，尽管在体外抑制其中一些激酶（例如，FLT3、FLT3 [D835Y] 和 EGFR [L858R]）具有与 ALK 相似的效力激酶测定。最后，布加替尼缺乏针对 INSR 和天然 EGFR 的细胞活性（IC50> 3,000 nmol/L）。布加替尼对非 ALK 激酶（包括额外的突变变体）的活性在补充（补充结果和补充图 S2-S4）中有更详细的描述。总体而言，这些结果表明布加替尼是一种高效和选择性的 ALK 和 ROS1 抑制剂。更多详情可咨询下方微信。
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