使用原位脑肿瘤模型评估布加替尼（brigatinib）在 CNS 中的活性。将 ALK+H2228 (NSCLC) 细胞颅内注射以在脑中形成肿瘤，并用载体、克唑替尼或布加替尼治疗荷瘤小鼠。每天口服 100 mg/kg 的克唑替尼可将中位生存期延长至 47.5 天，而在载体处理的小鼠中观察到的为 28 天。与克唑替尼治疗的小鼠相比，每日口服 25 和 50 mg/kg 布加替尼可显着延长中位生存期至 62 天和 >64 天[即，在研究结束时（第 64 天），10 只小鼠中有 10 只存活]。组织学评估表明，与克唑替尼治疗的小鼠相比，用 50 mg/kg 布加替尼治疗的小鼠大脑中的肿瘤负荷显着降低。
在 11 个不同的氨基酸残基（G1123、T1151、L1152、C1156、I1171、F1174、L1196、G1202、D1203、S1206 和 G1269）上，至少 16 个独特的 ALK 次要突变与克唑替尼的临床耐药性和/或第二代ALK抑制剂色瑞替尼和艾乐替尼。为了寻找可能与对布加替尼以及克唑替尼、色瑞替尼或艾乐替尼耐药相关的新突变，我们进行了体外诱变筛选。为了直接比较 TKI 抗性谱，对一大批表达 EML4-ALK 的 Ba/F3 细胞进行诱变，以形成一个共同的突变体库，并在每种抑制剂的梯度浓度存在下接种诱变细胞。
用 500 nmol/L 布加替尼处理足以抑制任何突变体的出现，而泛 ALK 抑制活性需要更高浓度的所有其他 TKI（≥1,000 nmol/L）。在测试的次高布加替尼浓度 (200 nmol/L) 存在下存活的所有克隆在先前观察到的位置处含有突变，以赋予对除 E1210K 之外的其他 ALK TKI (F1174、L1196 和 S1206) 的抗性。此外，L1198F 和 V1180L 被鉴定为可能分别对色瑞替尼和艾乐替尼产生独特耐药性的突变。
布加替尼是天然EML4-ALK的最有效的抑制剂（IC50，14纳摩尔/ L），与克里唑替尼，色瑞替尼和艾乐替尼所有具有较低的效力（IC50，107，37，和25分别纳摩尔/ L，）。布加替尼还表现出对所有 17 种 ALK 突变体的显着活性（IC50, 9–184 nmol/L），其效力显着高于（范围，2.2 至 77 倍）克唑替尼（IC50, 170–1,109 nmol/L) 对于除 L1198F 之外的所有突变体。
此外，布加替尼抑制 5 个突变体的效力比色瑞替尼高 3 倍（范围，3.2 至 40 倍；L1152R/P、C1156Y、L1198F 和 G1269A），抑制 6 个突变体的效力比艾乐替尼高 3 倍以上（范围，3.2 至 54 倍；L1152R、I1171N、V1180L、L1196M、G1202R 和 G1269A）。色瑞替尼和艾乐替尼对所测试的 17 种突变体中的任何一种都没有比布加替尼高两倍以上的效力。当基于 IC90值进行比较时观察到类似的趋势，抑制天然和突变 EML4-ALK 活性所需的浓度通常比所有四种 TKI 的IC50值高约三倍。更多详情可咨询下方微信。
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