大多数接受克唑替尼治疗的间变性淋巴瘤激酶基因 (ALK) 重排的非小细胞肺癌 (ALK 阳性 NSCLC) 患者最终会出现疾病进展。我们在克唑替尼难治性 ALK 阳性 NSCLC 中评估了两种在研的下一代 ALK 抑制剂布加替尼（brigatinib）方案。布加替尼(AP26113; ARIAD Pharmaceuticals, Cambridge, MA) 是一种在研的下一代 ALK 酪氨酸激酶抑制剂，旨在针对广泛的 ALK 耐药突变发挥有效活性。在临床前模型中，布加替尼有效抑制了所有测试的 ALK 耐药突变，包括 G1202R，并在临床可达到的布加替尼水平上克服了对其他 ALK 抑制剂的耐药机制。在一项正在进行的 I/II 期临床试验 (NCT01449461) 中，布加替尼在先前接受克唑替尼治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者中产生了有希望的抗肿瘤活性（确认的 ORR，62%；中位 PFS，12.9 个月）。
然而，在剂量递增和 180 mg 每天一次的初始 II 期扩展期间，一小部分患者出现早发（通常在 24 至 48 小时内）的中度或重度肺部不良事件 (AE)，在较高剂量下更频繁地观察到这些不良事件 (AE)。起始剂量。因此，II 期扩展探索了两种额外的方案，90 mg 每天一次和 180 mg 每天一次，7 天导入 90 mg（180 mg 每天一次 [导入]）。这些方案具有相似的初步活性和可接受的总体安全性；每天一次 180 mg（带导入）似乎可以降低早期肺部 AE 频率，同时提供更大的治疗暴露。患者按脑转移和对克唑替尼的最佳反应进行分层。他们被随机分配 (1:1) 口服布加替尼 90 mg 每天一次（A 组）或 180 mg 每天一次，7 天导入 90 mg（180 mg 每天一次 [有导入]；B 组）。研究者评估的确认客观缓解率（ORR）是主要终点。
在入组的 222 名患者中（A 组：n = 112，109 名接受治疗；B 组：n = 110，110 名接受治疗），154 名（69%）有基线脑转移，222 名中有 164 名（74%）接受过先前的化疗。中位随访时间为 8.0 个月，经研究者评估确认的 ORR 在 A 组为 45%（97.5% CI，34% 至 56%），在 B 组为 54%（97.5% CI，43% 至 65%）。 - 在 A 组和 B 组中，评估的中位无进展生存期分别为 9.2 个月（95% CI，7.4 至 15.6）和 12.9 个月（95% CI，11.1 至未达到）。独立审查委员会评估的基线可测量脑转移患者的颅内 ORR 在 A 组为 42%（26 名患者中的 11 名），在 B 组中为 67%（18 名患者中的 12 名）。
常见的治疗中出现的不良事件是恶心（第A/B, 33%/40%), 腹泻 (A/B, 19%/38%), 头痛 (A/B, 28%/27%), 和咳嗽 (A/B, 18%/ 34%),并且主要是 1 至 2 级。219 名接受治疗的患者中有 14 名发生早发（中位发病：第 2 天）的肺部不良事件子集（所有级别，6%；≥ 3 级，3%）；在 B 组增加至 180 mg 后，没有发生任何事件。14 名患者中有 7 名成功使用布加替尼再治疗。布加替尼产生了显着的全身和颅内反应以及稳健的无进展生存期；180 mg（带导入）显示出始终优于 90 mg 的疗效，安全性可接受。更多详情可咨询下方微信。
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