米哚妥林(midostaurin)是一种敏感的CYP3A4底物

　　Midostaurin (米哚妥林) 是一种针对 FMS 相关酪氨酸激酶 3 和 KIT 的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，目前正在临床试验中用于治疗急性髓性白血病和晚期全身性肥大细胞增多症。体外研究表明，米哚妥林主要由细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 代谢，并且米哚妥林抑制和/或诱导相同的酶。在这里，我们讨论了 CYP3A4 相关药物-药物相互作用与米哚妥林作为“受害者”或“施暴者”的临床相关性。

　　方法

　　在健康志愿者中进行的三项 I 期研究评估了 CYP3A4 抑制剂（酮康唑 400 mg 每天 10 天）或 CYP3A4 诱导剂（利福平 600 mg 每天 14 天）对单剂量 50 mg midostaurin 以及单剂量（100 mg）和多剂量（50 mg，每天两次）对咪达唑仑（一种敏感的 CYP3A4 探针）浓度的影响。使用灵敏的液相色谱/串联质谱法测定米哚妥林及其 2 种活性代谢物CGP62221和CGP52421的血浆浓度。

　　结果

　　酮康唑对 CYP3A4 的抑制使米哚妥林暴露量增加了 10 倍以上，而利福平对 CYP3A4 的诱导使米哚妥林的暴露量减少了 10 倍以上。Midostaurin 在单剂量或多剂量下对咪达唑仑或其代谢物 1'-羟基咪达唑仑的浓度没有明显影响。

　　结论

　　米哚妥林（midostaurin）及其代谢物的药代动力学受到酮康唑和利福平的显着影响，表明 midostaurin 是一种敏感的 CYP3A4 底物。Midostaurin 在体内似乎没有抑制或诱导 CYP3A4。

　　酮康唑对米哚妥林 PK 的影响是显着的 (FmCYP3A4= 91 %)，正如在与酮康唑共同给药期间米哚妥林暴露量的大幅增加所证明的那样。Cmax相对增加 1.8倍，AUC增加10 倍，这表明这种效应的大部分是由于 midostaurin 全身清除率的降低而不是生物利用度的增加。根据美国药物研究和制造商对通过 CYP3A4 生物转化的药物提出的相互作用分类，该 DDI 可被归类为强（超过五倍增加）。

　　正如基于酮康唑研究所预期的那样，用利福平诱导 CYP3A4 对米哚妥林暴露的相反方向具有显着影响。当midostaurin 与利福平一起服用时，midostaurin 的表观清除率的几何平均值与单独使用midostaurin 相比平均增加了16.9 倍。活性代谢物CGP62221和CGP52421显示出相似的模式。与单独使用米哚妥林相比，米哚妥林和利福平的共同给药导致CGP62221和CGP52421的表观暴露量分别降低13.0 和2.45 倍。这些结果表明 midostaurin 及其代谢物CGP62221和CGP52421, 主要通过 CYP3A4 代谢从体内清除。考虑到 DDI 与强效 CYP3A4 诱导剂的程度，应避免强效或中度 CYP3A4 诱导剂的共同给药。

　　Midostaurin（米哚妥林） 以单剂量或多剂量给药，似乎不影响咪达唑仑或其代谢物 1'-羟基咪达唑仑的浓度。因此，可以得出结论，在当前临床相关条件下，midostaurin 在人体中既不是 CYP3A4 抑制剂也不是 CYP3A4 诱导剂。然而，对于midostaurin 代谢物CGP62221和CGP52421不能做出明确的结论。因为在单剂量或每天服用米哚妥林 4-5 天后它们的暴露量很低。由于健康志愿者的安全问题，增加我们的 PK 研究的时间是不可行的，但一项正在进行的 ASM 患者中米哚妥林的 II 期研究显示，血浆中内源性 CYP3A4 生物标志物 4-β-羟基胆固醇水平显着增加1-2 个月的每日米哚妥林给药。ASM 患者的这些结果表明 CYP3A4 诱导，可能是由长半衰期代谢物CGP52421。

　　在这些研究中，健康志愿者通常可以很好地耐受单独或联合使用米哚妥林。除两个 2 级事件（恶心和普通感冒）外，所有 AE 均为 1 级。

　　总之，这些研究表明，米哚妥林（midostaurin）是 CYP3A4 的“受害者”而不是“肇事者”。由于这两种代谢物在人体中的半衰期长，因此无法完全表征midostaurin 代谢物CGP62221和CGP52421的抑制或诱导潜力。这些研究的结果为在临床环境中正确使用米哚妥林提供了进一步的指导。在这些研究和其他研究中，midostaurin 的 PK 特征支持其在 ASM 和 AML 患者中的进一步评估，包括正在进行的 ASM 或肥大细胞白血病患者中的 midostaurin 全球 II 期研究，有或没有相关的克隆性血液学非肥大细胞谱系疾病 [16]，以及正在进行的随机 III 期试验，该试验使用米哚妥林或安慰剂进行诱导和巩固化疗，用于 FLT3 突变 AML 的初治患者 [癌症和白血病 B 组 10603；<60 岁的 FLT3 中的随机 AML 试验 (RATIFY)] [12]。

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